【正文】 輸血注射史；既往肝炎史 ?臨床診斷 ：臨床表現(xiàn)和體征 ? 臨床類(lèi)型 ? 炎癥和纖維化分級(jí) ? 肝功能分級(jí) (ChildPugh分級(jí) ） ?病原學(xué)診斷 ： ? 病理診斷 ： 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 鑒別診斷 ?黃疸鑒別 ： ? 肝細(xì)胞性黃疸 ： ? 各種原因引起的肝細(xì)胞損傷 ， ALT↑， 直膽 、 間膽 ↑。 ? 溶血性黃疸 : ? 溶血的原因 (血型不合 、 自身免疫 、 先天性紅細(xì)胞異常 ） ? 貧血的表現(xiàn)和體征以及溶血的實(shí)驗(yàn)室 檢測(cè)證據(jù) ? 肝外梗阻性黃疸 ： ? 結(jié)石 、 腫瘤 ， ALT正常或略 ↑， 皮膚瘙癢 ， 陶土便 。 影象學(xué)檢查顯示：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張 。 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 ?其他原因引起的肝炎 ： 其他病毒： EBV、 CMV等 感染中毒性 藥物性 酒精性與非酒精性脂肪肝 遺傳性： Wilson病 、 血色病 、 糖原累積癥等 鑒別診斷 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 慢性乙型肝炎自然病程 急性感染 慢性 肝炎 肝硬化 肝癌 死亡 恢復(fù) 靜止 代償性肝硬化 慢性攜帶狀態(tài) 進(jìn)展性 失代償性肝硬化 死亡 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 治療 ? 目前以護(hù)肝、降酶和抗病毒治療。 ?以休息 、 營(yíng)養(yǎng)為主 ， 輔以適當(dāng)藥物治療 。 ?避免飲酒 、 過(guò)度勞累和損肝藥物 急性肝炎 ?以一般護(hù)肝 、 降酶及對(duì)癥治療為主 。 ?清淡飲食 ， 足夠熱量 、 蛋白質(zhì)和維生素 。 ?急性丙肝則主張用 IFN聯(lián)合利巴韋林治療可減少轉(zhuǎn)變?yōu)槁? 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 慢性肝炎治療 ? 對(duì)癥及支持治療 ： 注意休息 ， 動(dòng)靜結(jié)合 ， 補(bǔ)充蛋白質(zhì)和維生素 ， 保肝降酶藥物 （ 注意：勿用藥過(guò)多 ， 否則增加肝臟負(fù)擔(dān) ） ? 抗病毒治療 ： 公認(rèn)的抗病毒藥物： ? 干擾素 :有抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)活性 。 HBV、 HCV ? 拉米夫定 （ 賀普丁 ） （ lamivudine, 3TC) ? 阿德福韋 （ 賀維力 ） （ adevuvir) ? 恩替卡韋 （ 博路定 ） (enticavir) ? 替諾福韋 （ Tenovuvir） ? 抑制 HBVDNAP的活性而抑制 HBVDNA復(fù)制 。 ? 免疫調(diào)節(jié)： 干擾素 、 胸腺肽等 ? 減輕肝臟炎癥 ， 防止纖維化 等 ? 肝移植： 適用于終末期肝病 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 慢性乙型肝炎抗病毒治療的總體目標(biāo) ?最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除 HBV， ?減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化， ?延緩和阻止疾病進(jìn)展， ?減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 我國(guó)用于慢性乙型肝炎治療的藥物 基因名 商品名 美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的日期 重組干擾素 ɑ2b 干擾能 1992 拉米夫定 賀普丁 1998,1999 阿德福韋酯 賀維力 ? 2022,2022 恩替卡韋 博路定 ? 2022,2022 替比夫定 素比伏 2022,2022 聚乙二醇化干擾素 α 2a 派羅欣174。 聚乙二醇化干擾素 α2b 被 FDA和 SFDA批準(zhǔn) 2022年 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 干擾素的作用機(jī)制及注意事項(xiàng) ?干擾素的作用機(jī)制： ?1. 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生 2， 5’寡核苷酸酶，可降解病毒 mRNA； ? 2. 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和復(fù)制； ? 3. 誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá) MHC I 型抗原，增強(qiáng) CTL的識(shí)別和殺傷作用。 ?使用干擾素指征： ? ① HBV復(fù)制；②肝炎活動(dòng)；③ HBV DNA含量低；④無(wú)重疊感染 ? 干擾素的禁忌癥：①肝硬化失代償期；②心、肝、腎功能不全； ③自身免疫性疾病 ? 不良反應(yīng)：流感樣癥狀；白細(xì)胞下降；全身酸痛等 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 部分雙鏈的 DNA胞 漿膜抗抗 乙肝乙肝 病毒病毒 藥物藥物 的的 作用作用 機(jī)制機(jī)制細(xì)胞核細(xì)胞 漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拉米夫定拉米夫定阿阿 德福德福 韋韋恩恩 替卡韋替卡韋A ( n )有感染性的HBV 毒粒( ) D N Am R N Ac c c D N A有感染性的HBV 毒粒有包膜的前 基因 組肝 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn) 錄HB sA g 的囊膜抗原成分翻譯汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 HBeAg陽(yáng)性病人的治療流程 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 HBeAg陰性病人的治療流程 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 HBV 肝硬化病人的治療流程 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 HBV耐藥變異 面臨的挑戰(zhàn) 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 變異是病毒重要生物學(xué)特征之一 ? 慢性 HBV感染者體內(nèi)每天可產(chǎn)生 1011~13個(gè)病毒體 ? 復(fù)制過(guò)程中 DNA多聚酶可發(fā)生錯(cuò)誤導(dǎo)致病毒 DNA中出現(xiàn)核苷錯(cuò)誤配對(duì) ? HBV DNA每個(gè)復(fù)制循環(huán)中每 10,000個(gè)堿基對(duì)可發(fā)生 1個(gè)核苷錯(cuò)誤，因而形成 HBV突變株： – 可能改變了宿主對(duì)病毒的免疫反應(yīng) – 可能增強(qiáng)了病毒的復(fù)制能力 1Carman WF, London: Churchill Livingstone, 1998。141172 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 不同核苷類(lèi)藥物主要耐藥位點(diǎn) LAM ADV ETV LdT FTC 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 耐藥處理 加用藥物 拉米夫定 優(yōu)選加用替諾福韋，次選阿德福韋（ B1） 阿德福韋 替換成替諾福韋，加用第二種無(wú)交叉耐藥的藥物 N236T突變： 加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定或換成替諾福韋 A181T/V突變： 加用恩替卡韋或換成替諾福韋（ B1) 替比夫定 優(yōu)選加用替諾福韋，次選加用阿德福韋，長(zhǎng)期安全性未知 恩替卡韋 加用替諾福韋，安全性未知（ C1） 耐受藥物 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 治療失敗 ?初始無(wú)應(yīng)答 ?順應(yīng)性病人可能耐藥（ B1） ?阿德福韋在核苷類(lèi)中最常見(jiàn) (1020%)，迅速轉(zhuǎn)換成替諾福韋和恩替卡韋（ B1） ?部分病毒學(xué)應(yīng)答 ?換成抗病毒效力強(qiáng)的藥（ A1） ?加用無(wú)交叉耐藥的藥（ C1） ?病毒學(xué)突破 ?早期確診病毒耐藥（ A1） ?加用第二種無(wú)交叉耐藥的藥物 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定 耐藥突變的患者比例（%） 0 20 40 60 80 1年 2年 3年 4年 5年 “初治患者” 阿德福韋替換 加用阿德福韋 恩替卡韋替換 耐藥突變的患者比例（%） 0 10 20 30 40 1年 2年 3年 基線(xiàn) “LAM耐藥患者” 藥物耐藥變異情況比較 80 60 40 20 40 30 20 10 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 診斷治療失敗的原因 ?治療失敗的定義 血清 HBV DNA水平與抗病毒治療中達(dá)到的最低點(diǎn)相比，反跳 ≥ log ?排除非 HBV相關(guān)的導(dǎo)致治療失敗的原因 依從性 患者個(gè)體的代謝因素 ? ?通過(guò) HBV變異株的檢測(cè)確定耐藥的發(fā)生 識(shí)別變異株有利于確定后續(xù)的治療策略 (交叉耐藥 ) 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2022。9: 679693. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2022。41:13911398. 汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科 里程碑式的前瞻性研究： 試驗(yàn)證實(shí)賀普丁可延緩肝硬化進(jìn)展 3年內(nèi)賀普丁組僅 %(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展 *，安慰劑組則 %(38/215)(P=)出現(xiàn)疾病進(jìn)展 *，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展 *的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了 55％ Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2022: 25。 472489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 202