【正文】 入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點決定是否為 產(chǎn) β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例 。 （ 2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。 （ 3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在 ITT和 PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析 有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效 。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。 專注之四 : 被仿產(chǎn)品的研發(fā) 動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長 。 暴露人群的增加 。 后續(xù)臨床試驗的進(jìn)一步發(fā)展 。 重點觀察 : 無明顯療效 較大的毒性 撤市 例 . CDE電子刊物 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一） 立題方面的問題 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代 羥乙基淀粉 40/羥乙基淀粉 20 第二代 羥乙基淀粉 200/ 第三代 羥乙基淀粉 130/ 表 . 三代產(chǎn)品主要參數(shù) 羥乙基淀粉 20 羥乙基淀粉 40 羥乙基淀粉 200/ 羥乙基淀粉 130/ 分子量 20,000 40,000 200,000 130,000 取代度 （ ） （ ） （ ） （ ） C2/C6比 － ＞ ＞ 濃 度 6％ 6％ 6％， 10％ 6％ 適應(yīng)癥 改善微循環(huán) 擴容、改善微循環(huán) 擴容 擴容 擴容效力 － 50 % 100 % 100～ 130％ 時 效 － 1h 4h 4－ 8h 半衰期 20天 20天 3－ 4h 4h 變態(tài)反應(yīng) 高 高 低 低 血 液 抑制凝血 抑制凝血 稀釋 稀釋 羥乙基淀粉 40/羥乙基淀粉 20 存在的問題 : 。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； ； ； 。 結(jié)論 : 在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉 40/羥乙基淀粉 20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時慎重考慮。 ?注冊 中期 注重 風(fēng)險 效益 評估 藥品的生命周期管理 藥 品 生 命 周 期藥品使用量G M P G S PG L P /G C PG R PG U P /G V PGXP管理水平上 市 前 上 市 后藥品生命周期的 風(fēng)險 管理 ? 風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段 ? 用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果 風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 風(fēng)險交流 （藥品注冊） （藥品生產(chǎn)） （藥品使用） ?重點關(guān)注 : 強化 “ 過程控制 ” 與 “ 質(zhì)量源于設(shè)計 ” 理念的引入 藥品質(zhì)量控制模式的變遷： 終點控制 過程控制 質(zhì)量源于設(shè)計 FDA 在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中 關(guān)于 “質(zhì)量源于設(shè)計” 的倡議 ? QbD模式： 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時就強化全盤設(shè)計的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。 QbD包括了以下步驟 制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況 設(shè)計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝 確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源 有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品 對新藥研發(fā)與申報的影響 ? 存在的主要問題 : 1) 在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模） ?? 2) 申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生產(chǎn)時未對工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化 ?? 4) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品 ? 申報資料與實際處方工藝不一致 舉措一 :在申報資料格式要求中突出 過程控制 CDE推出 CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：原料藥） 專注 重點 : ? 生產(chǎn)信息 ? 生產(chǎn)工藝和過程控制 ? （ 1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。 ? （ 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù) 以及 中間體的質(zhì)控指標(biāo) 。 ? （ 3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。 ? （ 4）說明大生產(chǎn)的 擬定批量范圍 。 ? 物料控制 ? 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。 物料控制信息 ? 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。 ? 對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料 。 物料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)商 使用步驟 ? ? 列出所有 關(guān)鍵步驟 （包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其 工藝參數(shù)控制范圍 。 ? 列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。 ? 工藝驗證和評價 ? 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 ? 生產(chǎn)工藝的開發(fā) ? 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和 /或理論依據(jù)）。 ? 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明 關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 ? 詳細(xì)說明