【正文】 注射劑 第五十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。 57 階段 18— 工藝驗(yàn)證 Stage 18 Process Qualification 工藝驗(yàn)證批是從中試車間到 GMP生產(chǎn)車間放大的批次 ， 目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào) ， 并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題 。工藝驗(yàn)證 是對(duì)注冊(cè)批的模擬 ， 它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移 。 58 階段 18— 工藝驗(yàn)證 1. 生產(chǎn)和批量 工藝確認(rèn)批應(yīng) GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。 注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定〔凈批量不少于 100,000單位或市場(chǎng)銷售批量的 10%〕。 第五十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。 第五十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。 包裝 與銷售時(shí)的包裝一致。 加速試驗(yàn) 一般可選擇 40℃ 177。 5％條件下，進(jìn)行 6個(gè)月試驗(yàn)。如在 6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，那么應(yīng)在中間條件 30℃ 177。 5％同法進(jìn)行 6個(gè)月試驗(yàn)。 2℃ 、 RH20％177。 第六十頁(yè)，共八十八頁(yè)。 2℃ 、 RH65％177。 對(duì)溫度敏感藥物〔需在冰箱中 48℃ 冷藏保存〕的加速試驗(yàn)可在 25℃ 177。 5％條件下同法進(jìn)行。 長(zhǎng)期試驗(yàn) 在 25℃ 177。 10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每 3個(gè)月末一次，第二年每 6個(gè)月末一次，以后每年末一次。 2℃ 條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。 62 階段 20— 注冊(cè)批 Stage 20 Pivotal production 生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同〔或原理和操作相同〕。 注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批量的 10%100%。 63 階段 20— 注冊(cè)批 注冊(cè)批的包裝 ? 注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。 第六十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。 QA審計(jì) QA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì) 報(bào)告 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一局部。 65 階段 20— 注冊(cè)批 注冊(cè)批產(chǎn)品用于 ： ? 正式的生物等效性試驗(yàn) ? 正式的穩(wěn)定性研究 (根據(jù) ICH指南 ) ? 藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查 (PAI) ? 向藥政管理部門送檢樣品 ? 留樣 第六十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。 67 階段 22 提交臨床研究批件申請(qǐng) Stage 22 ANDA Submission 臨床前研究完成后 ， 根據(jù)藥物注冊(cè)要求 ， 將完整的蓋有 “ 復(fù)印 〞 章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T ， 申請(qǐng)臨床研究批件 。 68 生產(chǎn)批件申請(qǐng) ? 階段 2臨床研究 ? 23生物利用度研究 ? 23藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究 ? 階段 2生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證 ? 階段 25 批準(zhǔn)前的 cGMP的審計(jì) (PAI) ? 階段 2生產(chǎn)批件 第六十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。 第六十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和平安性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。 。 71 階段 2生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證 SFDA要求對(duì)產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。假設(shè)產(chǎn)品獲得 SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。 72 工藝驗(yàn)證 ? 對(duì) 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由 QA批準(zhǔn)。 ? 工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。 73 工藝驗(yàn)證參數(shù) 顆粒 過篩分析 濕法制粒 /干法制粒 過篩分析〔濕法制粒 /干法制?！? 壓輪間距〔干法制?！? 壓輪轉(zhuǎn)速〔干法制?！? 制粒速度〔干法制?！? 攪拌速度〔濕法制粒〕 第七十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。 75 工藝驗(yàn)證參數(shù) ? 混合時(shí)間 ? 溶液溫度 ? 混合速度 ? 噴液速度 ? 翻片速度 ? 噴霧壓力 ? 出口溫度 ? 載片量 ? 噴槍與片劑的距離 包衣 ? 包衣液的制備 ? 包衣過程 第七十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。 77 工藝驗(yàn)證實(shí)例〔片劑〕 驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目 稱量 所有原輔料 (相 同批次只做一次) 原輔料物理性質(zhì) 粒徑分析 堆密度 /實(shí)密度 預(yù)混 高速攪拌制粒機(jī) /三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 混合的時(shí)間，速度 含量均勻度 堆密度 /實(shí)密度 制粒 高速攪拌制粒機(jī) 混合的時(shí)間及速度 ，切粒的速度 ， 粘合劑的濃度和用量 ， 加漿的時(shí)間及速度 ， 烘干溫度及時(shí)間 水分 第七十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。 79 工藝驗(yàn)證實(shí)例〔片劑〕 驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目 壓片 低硬度 壓片機(jī)參數(shù) 外觀 ， 片重差異/含量均勻度 ，厚度 ， 硬度 ， 溶出度 ， 含量 ， 脆碎度 ， 100片重量差異分析 標(biāo)準(zhǔn)硬度 壓片機(jī)參數(shù) 外觀 ， 片重差異/含量均勻度 ，厚度 ， 硬度 ， 溶出度 ， 含量 ， 脆碎度 ， 100片重量差異分析 第七十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。 81 工藝驗(yàn)證實(shí)例〔片劑〕 驗(yàn)證工藝 取樣位置 驗(yàn)證項(xiàng)目 測(cè)試項(xiàng)目 壓片 高速 壓片機(jī)參數(shù) 外觀 ， 片重差異 /含量均勻度 ， 厚度 ， 硬度 ， 溶出度 ， 含量 ， 脆碎度 ， 100片重量差異分析 按預(yù)定速度 開始?jí)浩? 壓片機(jī)參數(shù) 同上 按預(yù)定速度 生產(chǎn) 50%時(shí) 壓片機(jī)參數(shù) 同上 第八十一頁(yè)，共八十八頁(yè)。 83 工藝驗(yàn)證參數(shù) ? 裝載 ? 預(yù)凍時(shí)間 ? 最終的扳層溫度 ? 最低的扳層溫度 ? 最高的產(chǎn)品溫度 ? 最高的扳層溫度 ? 最大的真空度 ? 最低的產(chǎn)品溫度 ? 升華階段 ? 預(yù)凍階段 凍干粉針 ? 扳層溫度 第八十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。 85 工藝驗(yàn)證參數(shù) 無(wú)菌溶液 ? 溶液過濾 ? 灌裝過程 ? 灌裝量 ? 細(xì)菌和內(nèi)毒素 第八十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。 87 階段 2生產(chǎn)批件〔新藥證書〕批準(zhǔn) ? 研發(fā)單位 新藥申請(qǐng)新藥證書 ? 生產(chǎn)單位 ? 2新藥：頒發(fā)新藥證書 +生產(chǎn)批件 +商品名 +商標(biāo) ? 2仿制藥品：頒發(fā)申請(qǐng)生產(chǎn)批件 第八十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。 輔料來(lái)源 要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn)文號(hào)。粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用。從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。 研發(fā)單位 新藥申請(qǐng)新藥證書 第八十八頁(yè)，共八十八