【正文】 thyol作用機(jī)制 AKP活化 Ethyol WR1605 脫磷酸化基團(tuán) (含游離巰基 ) WR1605去除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類(lèi)的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。 游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可到達(dá)腫瘤組織的 100倍。 Ethyol的臨床應(yīng)用 ? 減輕大劑量、多療程 DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊(cè)的適應(yīng)癥。 ? 減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防 DDP和紫杉類(lèi)藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。 Ethyol的不良反響 ? 低血壓 ? 惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味 ? 偶有過(guò)敏、低血鈣 第五十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。 第五十四頁(yè)，共八十八頁(yè)。 晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率 乳腺癌 6575% 前列腺癌 6575% 甲狀腺癌 60% 宮頸癌 50% 膀胱癌 42% 肺癌 3040% 腎癌 2025% 第五十六頁(yè)，共八十八頁(yè)。 骨轉(zhuǎn)移疼痛 ? 腫瘤相關(guān)因子釋放 ?破骨細(xì)胞活性 ? ? 溶骨性骨質(zhì)破壞 ? 疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素 II TNF ? 腫瘤侵犯骨膜、周?chē)窠?jīng)、軟組織 第五十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。 雙膦酸鹽藥理作用 OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類(lèi)似物，以 (C) 一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使 O= P O P =O 其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的局部 羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無(wú)機(jī) OH OH 監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差異使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同 第六十頁(yè)，共八十八頁(yè)。 雙膦酸鹽的藥理作用 ? 吸附在骨小梁外表 ? 抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞 ? 破骨細(xì)胞活性 第六十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。 帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)臨床研究 (n=382) 結(jié)果 帕米膦酸鈉 撫慰劑 P值 90mg iv 1/月 x 12 出現(xiàn)第一次并發(fā)癥 中位時(shí)間 發(fā)生并發(fā)癥患者比例 43% 56% 疼痛程度改變 體力狀態(tài)評(píng)分 引自 N Engl J Med,1996,335:17851791 第六十四頁(yè)，共八十八頁(yè)。 雙膦酸鹽類(lèi)藥物臨床應(yīng)用 ? 對(duì)總生存沒(méi)有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥 ) ? 有骨 ECT異常，而無(wú)影像學(xué)確診骨破壞，無(wú)疼痛者不推薦應(yīng)用；對(duì)僅有骨外其它器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用 ? 輔助治療研究結(jié)果很不一致，不推薦使用 ? 可用于 MM治療 ? 尚不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療 第六十六頁(yè)，共八十八頁(yè)。 帕米膦酸鈉臨床研究 (Hortobbagyl) 382例晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移乳腺癌 帕米膦酸鈉 撫慰劑 P值 首次出現(xiàn)骨 M 并發(fā)癥中位時(shí)間 90mg iv 1/月 x12 90mg iv 1月 x24 骨 M并發(fā)癥比例 43% 56% 疼痛程度改善 體力狀況評(píng)分改善 第六十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。 雙膦酸鹽的不良反響 ? 體溫升高，流感樣病癥 ? 一過(guò)性疼痛，一過(guò)性肌病、關(guān)節(jié)病 ? 胃腸道反響 ? 腎功損害 ? 注射局部疼痛 第七十頁(yè)，共八十八頁(yè)。 Mesna藥理作用 尿路保護(hù)劑預(yù)防 IFO、 CTX的出血性膀胱炎 血漿中氧化 Mesna Dimesna ? Mesna、 Dimesna具有很強(qiáng)的親水性，尿路中濃度高 游離 Mesna 磺酸基團(tuán) 結(jié)合 結(jié)合 丙烯醛 4羥基 Oxazaphophorine代謝物 ? 磷酸異惡唑代謝物的解毒劑 第七十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。假設(shè) IFO持續(xù)輸注， IFO前靜推 20%，余 40%持續(xù)輸注到 IFO結(jié)束 12~24小時(shí)間 ? 與 HDCTX (~)聯(lián)合應(yīng)用：Mesna總劑量為 CTX的 40%，分別在 CTX前、后 3,6,9小時(shí)靜脈推注 ? 既往有 CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過(guò)放療患者 ? 第七十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。 血小扳生長(zhǎng)因子 ? 促血小扳生長(zhǎng)素 (TPO) ? 干細(xì)胞因子 (ckit片段 ) ? 白細(xì)胞介素 1,3,6,11 ? GMCSF 第七十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。 rhIL11臨床研究 93例第 1周期化療需輸注 Pt者隨機(jī)分 3組 rhIL11 50 g/kg、 25 g/kg、撫慰劑 50 g/kg組需再次輸注血小板為 9/17，撫慰劑組高達(dá) 27/28 (p) 第七十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。 rhIL11不良反響 ? 水鈉潴留：周?chē)[、嚴(yán)重可有胸水、腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降 ? 心血管：心率不齊、心動(dòng)過(guò)速、房顫 ? 注射局部：紅腫、疼痛 ? 其它：乏力、皮疹、厭食、過(guò)敏 第七十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。 醛 氫 葉 酸 鈣 (CF) 第八十一頁(yè)，共八十八頁(yè)。 第八十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。 5FU+CF治療晚期大腸癌 5FU RR 11% 5FU+CF RR 23% P 第八十四頁(yè)，共八十八頁(yè)。 CF 解救 ? HDMTX： 使 MTX進(jìn)入細(xì)胞濃度達(dá) 105(正常100倍，一般為 2~5g/m2)可到達(dá)血供差的實(shí)體瘤，并可通過(guò)血腦、血睪、血眼屏障。毒性大，血濃度高者可持續(xù)解救 5~7天。 THANK YOU 第八十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。對(duì)含 DDP或不含 DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量胃復(fù)安 (74%:54%)。成人用藥劑量 5mg/天，療程可 6天。 Pt監(jiān)測(cè)：停藥后 7~14天 Pt仍可上升。