【正文】 ifampin的 1/3時(shí)，可獲得近似于或高于 Rifampin的療效，而且與 Rifampin相比口服吸收好，毒性低。 （ 1）作用機(jī)制 ? 利福霉素類抗生素能與分支桿菌的依賴 (于 )DNA的 RNA聚合酶 (DNAdependent RNA polymerase, DDRP)的 β亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，阻斷RNA合成中的鏈起始 ,導(dǎo)致 RNA合成的抑制。 DDRP是一個(gè)含有兩個(gè)鋅原子的金屬酶。這種結(jié)合導(dǎo)致了 RNA合成的抑制。 （ 2）構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 在 Rifamycins的 1， 8， 21和 23位應(yīng)存在游離羥基。 ? 3. Rifamycins的 C21和 C23羥基乙?；餆o活性。 ? 5 .將大環(huán)開環(huán)也將失去其抗菌活性。 ? 6. 在 C3上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，亞胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高。 利福平 Rifampin N HOC H3O HC H3OOOC H3O HO HO HH OH3COC H3OH3CH3C OC H3C H3NNNC H3142 52 3 2 1理化性質(zhì) ? 本品為鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型， 1型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。 ? Rifampin分子中含 1， 4萘二酚結(jié)構(gòu)，其酚羥基的酸性在 pKa~，而哌嗪部分的堿性 。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在 C=N處分解，成為縮合前的 3甲?；Ｃ顾?SV和氨基哌嗪二個(gè)化合物。 體內(nèi)代謝 N HOC H3O HC H3OOOC H3O HO HO HH OH3COC H3OH3CH3C OC H3C H3NNNC H3N HOC H3O HC H3OOOC H3O HC H OO HO HH OH3COC H3OH3CH3C OC H3C H3N HOC H3O HC H3OOOC H3O HO HO HH OH3CH OH3CH3C OC H3C H3NNNC H3? Rifampin體內(nèi)主要代謝為 C25的酯鍵水解，生成去乙酰基利福平，它雖然仍有抗菌活性，但僅為 Rifampin的 1／ 8~1／ 10。 ? Rifampin的另一個(gè)代謝物為其水解物 3甲酰基利福霉素 SV。 3. 其它抗結(jié)核抗生素 ? 其它抗結(jié)核的抗生素為環(huán)絲氨酸 (Cycloserine)和紫霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷須 )霉素(Capreomycin)。 ? Cycloserine是 D丙氨酸的剛性類似物，因此可競(jìng)爭(zhēng)性抑制 D丙氨酸與 D丙氨酸消旋酶及 D丙氨酸連接酶結(jié)合，從而干擾肽聚糖的合成， Cycloserine耐受性的產(chǎn)生原因是因?yàn)?D丙氨酸消旋酶的超量表達(dá)。 一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物 ? 分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。 ? 其主要代表藥物有制霉菌素 A1(Nystatin A1)、匹馬霉素 (Pimaricin)、兩性霉素B(Amphotericin B)、哈霉素 (Hamycin)和曲古霉素 (Trichomycin)。多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。游離甾醇和細(xì)胞膜上甾醇競(jìng)爭(zhēng)多烯類抗生素，而使多烯類抗生素作用減少。多年來臨床使用的靜脈注射用 Amphotericin，一直為去氧膽酸和磷酸緩沖液組成的膠體制劑，因此，該藥有許多副作用，最嚴(yán)重的為低血鉀和末梢管狀酸中毒，使用脂質(zhì)復(fù)合制劑后，其腎毒性已經(jīng)降低許多，具有很好的耐受性。 ? 三氮唑的代表藥物有特康唑 (Terconazole)、氟康唑 (Fluconazole)和伊曲康唑 (Itracinazole)。唑類抗真菌藥物環(huán)上 3位氮原子與血紅素輔基中 3價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鑒于人體內(nèi)普遍存在 P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的 P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。比較咪唑和三氮唑類化合物可以發(fā)現(xiàn)三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。 ? 4位取代基有一定的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的 2位有電負(fù)性取 ? 代基對(duì)抗真菌活性有利。 ? 該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但由于體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥； R1為醇羥基，代表性藥物為Fluconazole，該類藥物體外無活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。 氟康唑 Fluconazole ? a(2,4二氟苯基 )a(1H1,2,4三氮唑 1基甲基 )1H1,2,4三氮唑 1基乙醇 (a(2,4Difluorophenyl)a(1H1,2,4triazol1ylmethyl)1H1,2,4 triazole1ethanol)。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高并具有穿透中樞的特點(diǎn)。由于其良好的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特征，而受到重視。Terbinafine與 Naftifine相比，其抗菌譜更廣，抗真菌作用更強(qiáng)，不僅可以外用，還可以口服。且經(jīng)皮膚、角質(zhì)層滲透迅速，潴留時(shí)間長(zhǎng)， 24小時(shí)仍可保留高濃度。另一個(gè)結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物是利拉萘酯 ( Li r a na f t a t e ) ，其抗真菌譜廣，對(duì)包括須發(fā)癬在內(nèi)皮膚菌具有強(qiáng)大抗真菌活性，且口服是不會(huì)誘導(dǎo)膽固醇的生物合成。 而且在涂抹指甲后、很容易向 指甲擴(kuò)散，并保持長(zhǎng)時(shí)間的抗真菌作用。 H 3 CC H 3H 3 CC H 3NOC H 3C H 3 A m or ol f i n e 四、不影響膜上麥角甾醇的藥物 不影響膜上麥角甾醇的藥物 為非多烯類抗生素 ， 主要對(duì)淺表真菌有效，其代表藥物主要為灰黃霉素 ( G r i s e o f u l v i n ) 和癬可寧 ( S i c c a n i n ) 。 S i c c a ni n 用于淺表真菌感染，療效與 S i c c a ni n 相似，不良反應(yīng)少見。又稱為三氮唑核苷，病毒唑（ Virazole） ? 利巴韋林（ Ribavirin）于 1972年由美國(guó)加州核酸研究所首先報(bào)道。后來經(jīng)體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其中 Ribavirin對(duì)呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種 RNA和 DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物 ? Ribavirin進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速被磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、 DNA多聚酶、流感病毒 RNA聚合酶和 m RNA 鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒復(fù)制與傳播受抑制。 Ribavirin的構(gòu)效關(guān)系 N NNH2NOOH OO H O H將 1 , 2 , 4 三 氮 唑 變 成 1 , 2 , 3 三 氮 唑 ，或 對(duì) 三 氮 唑 環(huán) 進(jìn) 行 取 代 ， 抗 病 毒 活性 均 降 低 或 喪 失將 氨 甲 酰 基 替 換 成 脒 基 、 硫 代 氨 甲 酰 基 等均 保 留 抗 病 毒 活 性 ， 且 體 內(nèi) 毒 性 降 低5 39。 , 5 39。 , 3 39。 三 乙 酸 酯 也 有 一 定 的 抗 病 毒 活 性核 糖 基 進(jìn) 行 取 代 修 飾 或 替 換 成 其 它糖 基 ， 抗 病 毒 活 性 降 低 或 喪 失Ribavirin的合成 N NNH2NOOH OO H O HNOH OO H O HNNNO HC a C l2A c2O / H O A cO A cOA c OO A c O A cN NHNH2NO( p N O2 C6H4O )2P O2HN NNH2NOOA c OO A c O A cN H3 / C H3O H齊多夫定 Zidovudine H NNOOON 3H O化學(xué)名 3′疊氮 3′脫氧胸腺嘧啶（ 3′Azido3′deoxythymidine） 又名疊氮胸苷（ Azidethymidine）縮寫 AZT，商品名：克度；立妥威（ Retrovir） ? 齊多夫定（ Zidovudine） 1964年首次合成。 1972年被用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。 1987年被批準(zhǔn)作為第一抗艾滋病毒藥物上市 ? 獲得性免疫缺陷綜合癥，又稱艾滋?。?AIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染所引起的。 HIV病毒基因通過 gag， pol， env基因得以編碼。聚蛋白在前基因組 55位 gag基因和 160位 pol基因的作用下合成。在病毒的復(fù)制過程中，逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶是關(guān)鍵的三個(gè)酶，任何一個(gè)酶的失活都將會(huì)阻礙病毒的復(fù)制。阻礙前病毒的合成 。AZTTP是 HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。 AZTTP對(duì) HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞 DNA聚合酶強(qiáng) 100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。 Larder等從接受Zidovudine治療初期的不同艾滋病人血樣中分離的病毒株，由其合成逆轉(zhuǎn)錄酶的 pol基因區(qū)核苷酸序列推導(dǎo)出氨基酸序列。而從接受 Zidovudine治療后的病人血樣中分離的 HIV1中測(cè)得的氨基酸序列第67位的 Asp變?yōu)樘於０罚?Asn），第 70位的 Lys變?yōu)榫彼幔?Arg），第 215位的 Thr變?yōu)楸奖彼幔?Phe）或酪氨酸（ Tyr），第 219位 Lys變?yōu)楣劝滨０罚?Gln）。這一發(fā)現(xiàn)揭示了Zidovudine耐藥的分子機(jī)理 H NNOOON 3H O2 39。位 去 氧 活 性 增 加胸 腺 嘧 啶 ( T ) 用 腺 嘌 呤 ( A ) 、 鳥 嘌 呤 ( G ) 、胞 嘧 啶 ( C ) 取 代 仍 有 活 性 ， 用 尿 嘧 啶 ( U )取 代 無 活 性糖 的 構(gòu) 型 與 藥 物 產(chǎn) 生 耐 受 性 的 速 率 有 關(guān)酯 化 、 醚 化 后 活 性 降 低 或 消 失 ，N H 2 、 F 取 代 后 活 性 保 持取 代 基 活 性 F N H 2 H N 3 ，硫 、 磺 酰 基 取 代 形 成 醚 鍵或 氧 橋 活 性 大 為 降 低H NNOOON3H O 齊多夫定 Z i do v udi ne ( A Z T ) NOH ONNH NO 去羥肌苷 D i d ans i ne ( ddI ) NNOOH ON H2 扎西他濱 Z al c i t ab i n e ( ddC ) H NNOOOH O 司坦夫定 S t anv u di ne ( d4 T ) NNOSOH ON H2 拉米夫定 L am i v udi ne ( 3T C ) NNNNH ON HH2N 阿巴卡韋 Ab a c av i r ( A B C ) Zidovudine的合成 M e O H / N a O M eD E A D / P h3P4 M e O C6H4C O2HN a N3 / D M FH NNOOOO HH OH NNOOON3OOOH NNOOON3H OH NNOOOOOO阿昔洛韋 Acyclovir H NNNNH2 NOO HO化學(xué)名 9（ 2羥乙氧基甲基）鳥嘌呤（ 2Amino1,9dihydro9[(2hydroxyethoxy) methyl]6Hpurin6one） Acyclovir的作用機(jī)制 ? 三個(gè)階段：①在細(xì)胞內(nèi)由病毒的胸苷激酶迅速轉(zhuǎn)化為活性的 Acyclovir單磷酸酯。② Acyclovir三磷酸酯的濃度比細(xì)胞內(nèi) DNA聚合酶濃度低許多時(shí)，就能完全抑制病毒的 DNA聚合