【正文】 ， 顯色比較 ，供試溶液中所顯單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色均不能超過 1%的對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 ， 允許有一個(gè)斑點(diǎn)超 1%；但不能超過 2%的自身對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 。 （ 四）多晶性型問題要重視，并需加以研究 晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子 的排列形式。 （ 2）比較各晶型理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、溶解性、穩(wěn)定性、 IR、粉末 X射線衍射）的差異。 ? 第二、仿制已上市的藥品 （ 1）被仿制藥為晶型選擇性藥物 a. 確定與被仿制品晶型的完全一致性。 c. 證明“晶型”在制劑過程中不會(huì)發(fā)生改變 。技術(shù)要求同全新藥物。 a. 若能證明與上市品種晶型一致，可不進(jìn)行晶型方面的研究和控制。 ? （ 4）無任何晶型報(bào)道和晶型選擇性藥物。 難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性。 那格列奈晶型研討會(huì)紀(jì)要（藥審中心） ? 在臨床前 ， 那格列奈的晶型應(yīng)達(dá)到如下要求： （ １ ） 紅外光吸收?qǐng)D譜 （ 2023版藥典附錄二部 Ⅵ Ｃ ） 應(yīng)能清晰分辨出Ｈ晶型的特征吸收峰 ， 即在 1714cm 1649cm 1542cm1214cm1處有強(qiáng)吸收峰； ? （ ２ ） 那格列奈的粉末Ｘ 射線衍射圖譜中在２ θ= 176。 處不得出現(xiàn)Ｂ型的衍射峰 ， 同時(shí)在２ θ= 176。 的兩個(gè)強(qiáng)衍射峰應(yīng)能夠識(shí)別 （ 應(yīng)分離 ） ． (3)以上兩項(xiàng)檢查應(yīng)定入供臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒 別項(xiàng)中； (4) 熔點(diǎn)控制在 137℃ 141℃ 范圍內(nèi) ， 熔距限定為２ ℃ 。 ? (2) 溶解度 :對(duì) H、 B晶型及熔點(diǎn)為 170176。 ? (3) 粉末 X射線衍射譜 : 對(duì)目前原料中在 176。 (２ θ)的衍射情況作進(jìn)一步研究 。 b. 建議與粉末 X射線衍射的方法進(jìn)行比較研究 ,以提供制定生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù) 。利用此方程即可定量測(cè)定終產(chǎn)品中兩種晶型的含量。 (1) 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。 (3) 一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。 (5) 兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同。 如含量測(cè)定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)”中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查。 制劑： 1．如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中一定要制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)。 3．如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，也不必訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （ 2） 方法學(xué)研究的問題： ? 常見問題是方法學(xué)論證不充分 ， 如未考察分離度 、 最低檢測(cè)限 、 精密度等等 。 5%， 75%177。 500LX）。 2℃ ，75%177。 2℃ ，60%177。 2℃ ， 75%177。 2℃ ， 60%177。 （ 2） 制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)產(chǎn)品 ， 其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致 。 影 響 因 素 試 驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù)（取樣時(shí)間點(diǎn)）考查時(shí)間期限高溫： 60 ℃若有明顯變化再試40 ℃高濕： 25 ℃下， 90 177。5% RH 。 500l x0, 5, 10 天 10 天高溫： 40 ℃、 60 ℃、 80 ℃高濕： 25 ℃ 下 ， 75% RH 、92. 5% RH 原指導(dǎo)原則 1993 ． 71 3 批樣品，除去包裝原料藥攤成≤ 5m m 厚薄層，疏松原料藥攤成≤ 10m m 厚薄層，制劑平攤在平皿中強(qiáng)光照射： 2023 ～ 4000l x0, 1, 3 , 5, 10 天 10 天高溫：高于加速試驗(yàn) 10 ℃遞增（如 50 ℃、 60 ℃等）高濕： 75% RH 或更高 I CH 1993 ． 12一批樣品 （光照射試驗(yàn)要求固體原料置樣厚度﹤ 3m m ,液體置化學(xué)惰性透明容器，片、膠囊、單層放置）強(qiáng)光照射總曝光量 120 萬 l x h及 200 m h /m2應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點(diǎn)同左同 I CH同 I CH USP 23一批樣品同 I CH 同上 同左 加 速 試 驗(yàn)樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù)（取樣時(shí)間點(diǎn)）考查時(shí)間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致40 ℃177。 2 ℃60% 177。 2 ℃ 60% 177。40 ℃ 75% R H60 ℃ 75% R H如不穩(wěn)定，應(yīng)分別降低溫度、濕度繼續(xù)試驗(yàn)、0 ， 1 ， 2 ， 3 月 3 個(gè)月I C H1993 ． 123 批樣品與上市包裝相同40 ℃177。5% R H ，如有顯著變化再考察30 ℃177。5% R H ，應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點(diǎn) （一般為 0 ， 3 ， 6 月）6 個(gè)月 U S P 233 批樣品與上市包裝相同 同 I C H 同 I C H 6 個(gè)月 長(zhǎng) 期 試 驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù) （取樣時(shí)間點(diǎn)） 考查時(shí)間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致25 ℃177。10% RH ，對(duì)溫度特別敏感的藥物考察 6 ℃177。 10% RH0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月12 個(gè)月原指導(dǎo)原則1993 ． 73 批以上樣品，上市包裝或模擬上市包裝室溫自然條件 0 ， 1 ， 3 ， 6 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月未明確規(guī)定 I CH1993 ． 123 批樣品容器與包裝反與上市包裝相同或相似25 ℃177。5% RH ，0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24二年后每年一次12 個(gè)月 USP 233 批樣品容器與包裝應(yīng)與上市時(shí)相同或相似同 I CH 同 I CH 同 I CH （三）有關(guān)要求及注意點(diǎn)： 1．對(duì)供試品的要求： （ 1）原料藥供試品應(yīng)是一定生產(chǎn)規(guī)模生 產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟 應(yīng)與大生產(chǎn)一致。 （ 3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究 及臨床試驗(yàn)所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)一致 。 2) 申報(bào)小針、粉針、輸液劑的穩(wěn)定性研究除進(jìn)行外觀色澤、含量、 pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)等考察外，為了保證效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，需在效期末增加無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。 美國(guó) FDA關(guān)于 “ 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案 ” （ 1998年 6月發(fā)表 ） ? 對(duì)于易發(fā)生物相分離 、 黏度減小 、 沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性 。 具體方法如下： 1） 對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品 ，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán) ， 每次循環(huán)應(yīng)在 2～ 8℃ 兩天 ， 然后在 40℃ 加速條件下考察兩天 。 3） 對(duì)于吸入氣霧劑 ， 推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán) ，溫度在冰點(diǎn)以下和 40℃ （ 75～ 85%RH） 之間 ， 該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周 。 確定藥物有效期的一般原則 ? 藥審中心關(guān)于 “ 確定藥物有效期的一般原則”介紹 藥物的有效期原則上以中試或中試以上規(guī)模產(chǎn)品的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定。其中長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間不足一年者，其暫定有效期不能超過一年半。由此，試驗(yàn)時(shí)間不夠者，必須補(bǔ)充。 ? 申請(qǐng)延長(zhǎng)有效期者，申報(bào)單位應(yīng)提供足以支持其申報(bào)有效期的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果。 ? ? 1)如果臨床前的三批樣品已達(dá)到中試規(guī)模 ， 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)可繼續(xù)提供這三批樣品的穩(wěn)定性研究資料 ， 以確定有效期 。藥品的有效期需根據(jù)以上資料綜合考慮制訂 。 ? 用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)具有一定的規(guī)模，以使確定的有效期接近實(shí)際情況。 ? 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期一般以產(chǎn)品長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究時(shí)間和結(jié)果確定。 ? 特殊情況，具體問題