【正文】 ce and an art. 41 ? the science of toxicology is defined as the observational and datagathering phase ? the art of toxicology consists of the utilization of the data to predict outes of exposure in human and animal populations and effects of ecological environment 42 二、毒理學(xué)基本概念 43 （一）毒物 ?毒物（ toxicant / poison） 是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì) 44 45 （二）毒性 ?毒性（ toxicity） : 是化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體 損害的能力 毒性較高的物質(zhì)，只要相對(duì)較小的數(shù)量，則可對(duì)機(jī)體造成一定的損害；而毒性較低的物質(zhì)，需要較多的數(shù)量，才呈現(xiàn)毒性 46 某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（ LD50） 化學(xué)物 LD50（ mg/kg LD50數(shù)值越小 ， 表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng) ， 反之 ， LD50數(shù)值越大 ， 則毒性越低 48 （三）毒作用 ?毒作用（ toxic effect）： 又稱 毒效應(yīng) ，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱 不良反應(yīng)、損傷作用或損害作用 49 ?毒作用是指化學(xué)物質(zhì)本身或代謝產(chǎn)物在作用用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間 ， 與組織大分子成分互相作用的結(jié)果 50 （四）毒效應(yīng)譜 ?毒效應(yīng)譜 (spectrum of toxic effect)：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后 ， 由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同 ， 可引起機(jī)體多種變化 表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 →意義不明的生理和生化改變 → 亞臨床改變 → 臨床中毒 （ 致癌 、 致突變和致畸胎作用 ） → 死亡 51 死亡 臨床中毒 亞臨床改變 意義不明的生理、生化改變 機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)譜 52 ?是指外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官 （五）靶器官（ target an） ?毒作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所 53 ?化學(xué)物進(jìn)人機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性 （六）選擇性毒作用 ?是指 在接觸條件完全相同的情況下，化學(xué)物對(duì)某種生命物質(zhì) 的毒性較大，而對(duì)另一種生命物質(zhì)的毒性較小 或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具有毒作用 的現(xiàn)象 54 形成選擇性毒性的原因 ?物種和細(xì)胞學(xué)差異 ?不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異 ?不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異 ?不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異 55 選擇毒性的意義 ?給毒理學(xué)中用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時(shí)，造成一定困難或障礙 ?人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對(duì)期望型生命物質(zhì)無損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、抗生素 56 （七）生物學(xué)標(biāo)志 ?生物學(xué)標(biāo)志 （ biomarker） :又稱生物學(xué)標(biāo)記或生物學(xué)標(biāo)志物 ， 是針對(duì)通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物 ， 以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo) 通常把生物學(xué)標(biāo)志分為 接觸標(biāo)志 、 效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志 57 ?接觸標(biāo)志（ biomarker of exposure）： 檢測(cè)外源化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)物的指標(biāo) ?作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息 58 ?易感性標(biāo)志（ biomarker of susceptibility)： 是檢測(cè)機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo) ? 效應(yīng)標(biāo)志（ biomarker of effect） :是指檢測(cè)外源化學(xué)物或其代謝物所致健康損害效應(yīng)的指標(biāo) ?作為毒物作用效應(yīng)的指標(biāo)，提供對(duì)機(jī)體的損害信息 59 接觸標(biāo)志 效應(yīng)標(biāo)志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標(biāo)志 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系 60 （八）毒物在體內(nèi)的過程 61 三、毒理學(xué)展望 Perspectives of Toxicology 62 62 ?基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用學(xué)科的雙重屬性 ?毒理學(xué)是集成的、多元的、創(chuàng)新的和服務(wù)性的科學(xué) ，很少有哪個(gè)學(xué)科能像毒理學(xué)一樣既是 基礎(chǔ)科學(xué) （ basic science） 又是 應(yīng)用學(xué)科 （ applied disciplines） ?毒理學(xué) 不僅 是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)的主干學(xué)科，也是 現(xiàn)代醫(yī)、藥學(xué)的重要基礎(chǔ)學(xué)科 。 系統(tǒng)毒理學(xué) （美國國家毒理基因組研究中心， 2022）是在系統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新興、前沿學(xué)科， 必將成為今后數(shù)十年毒理學(xué)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)發(fā)展方向 68 ?通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“應(yīng)激測(cè)試”以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料 69 ?系統(tǒng)毒理學(xué)科學(xué)必須從分子表達(dá)實(shí)驗(yàn)和毒理學(xué)搜集數(shù)據(jù)，并將它們轉(zhuǎn)變?yōu)閼?yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞和機(jī)體毒理學(xué)應(yīng)答的知識(shí) ?這將通過開發(fā)信息資源庫支持來自多領(lǐng)域的數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)模擬來完成 70 Systems Toxicology ? Marriage of toxicology, bioinformatics, systems engineering ? Estimation of risk from chronic and subchronic exposures ?Understanding of mechanisms of action ?Tissue and an system interactions ?Ecological factors 71 ? Gene/Protein Lists Subjective Biological Interpretation “Phenotypic anchoring” of gene/protein expression “Systems Toxicology” ? Clinical chemistry Histopathology Weight, physiology ADME, metabolites Treatment INTEGRATED SYSTEMS TOXICOLOGY Data amp?！? 119 119 Thank you for your attention!