【正文】 抗： Avf 2107g： 22％， 3度以上 ％ 索拉非尼： Target trial ： 43％， 3度以上 31％ 舒尼替尼： any grade： 50％左右 靶向藥物相關(guān)高血壓處理 ? 開(kāi)始靶向治療后，定期監(jiān)測(cè)血壓 ? 出現(xiàn)輕度血壓升高，即可開(kāi)始抗高血壓治療，一般可先采用鈣離子拮抗劑治療，如果一種藥物治療無(wú)效，可以聯(lián)合另外一種抗高血壓藥物，例如利尿劑、 β受體阻斷劑以及血管緊張素受體阻斷劑等 ? 在靶向藥物治療期間，宜聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓治療 ? 如果血壓持續(xù)升高，聯(lián)合多種抗高血壓藥物控制不佳，可以考慮靶向藥物暫時(shí)中斷，待血壓恢復(fù)正常后減量服用 ? 大部分抗血管生成藥物相關(guān)高血壓，經(jīng)過(guò)抗高血壓治療后都能控制在滿意的范圍之內(nèi)。 類(lèi)型 發(fā)生時(shí)間 臨床表現(xiàn) 急性心肌心包炎 多在用藥的幾天內(nèi)發(fā)生 ， 持續(xù)時(shí)間短 非特異性心電圖變化： T波平坦 、 ST段降低 、 室性早搏和室上性心律失常；心包積液和心功能不全 ， 不是蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用禁忌 亞急性毒性 起病隱匿 ， 可在末次用藥后 0231天發(fā)生， 以 3個(gè)月發(fā)病多 心肌缺血和心功能障礙 ， 充血性心力衰竭 ， 應(yīng)用強(qiáng)心藥物可使病情穩(wěn)定 遲發(fā)性心肌病 臨床表現(xiàn)在用藥后 5年或 5年以上 ， 包括亞急性心臟病恢復(fù)患者所表現(xiàn)出的失代償及突發(fā)心衰 心肌?。旱脱獕?、 竇性心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩 、 心室肥大 、 心肌勞損 、室上性心律失常 ， 充血性心力衰竭 藥物 毒性劑量范圍 柔紅霉素 500～ 600mg/m2 阿霉素 450～ 550mg/m2， 如與 VCR、 BLM、 CTX聯(lián)用或心臟病 、縱隔放療以及高齡 （ 70歲 ） 者應(yīng)減至 300～ 450mg/m2 表阿霉素 以往未曾用過(guò)阿霉素者 ， 最高累積量為 1100mg/m2；如曾用過(guò)阿霉素但低于 550mg/m2， 則用量為阿霉素剩余量的 2倍 阿克拉霉素 不宜超過(guò) 1100mg/m2；以往曾用過(guò)柔紅霉素或阿霉素 ， 則總量應(yīng)在 600mg以下 吡喃阿霉素 同表阿霉素 米托蒽醌 100～ 140mg/m2 常用蒽環(huán)類(lèi)抗生素的毒性劑量范圍 ADM心臟毒性的機(jī)理 ? 抑制 Na+K+ATP酶活性及鉀離子的運(yùn)輸 ? 抑制核酸代謝 ? 自由基的作用 ? 抗心臟自身免疫反應(yīng) ? 抑制細(xì)胞呼吸 ? 鈣離子超負(fù)荷 ? 螯合二價(jià)陽(yáng)離子 ? 氨基糖可能引起心臟毒性 ? 光鏡下表現(xiàn)為心肌細(xì)胞廣泛退行性變及間質(zhì)水腫 蒽環(huán)類(lèi)心臟毒性預(yù)防及處理措施 ? 預(yù)防 最佳預(yù)防方法就是減少總累積劑量。 ? β 受體阻滯劑治療蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致 CMP的療效。在近期一項(xiàng)研究中，使用卡維地洛可保護(hù)蒽環(huán)類(lèi)治療者的心臟收縮和舒張功能。 曲妥珠單抗 單 藥 ：心 臟功能障礙發(fā)生率為 2%~7%； 聯(lián)合紫杉醇 ： 2%~13%，聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)和 CTX： HF發(fā)生率 27%。在既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)、曲妥珠單抗或兩者均未使用的患者中，心臟事件的發(fā)生率分別為 %、%和 % 舒尼替尼 224例舒尼替尼治療者中有 6例（ %）發(fā)生 HF。發(fā)生 HF的平均時(shí)間從 22天至 27周不等 . 硼替佐米 669例多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大劑量地塞米松治療后，心臟毒性的發(fā)生率分別為 15%和 13%， HF事件的發(fā)生率分別為 5%和 4% 肺毒性 ? 呼吸窘迫綜合征 ? 肺纖維化 ? 間質(zhì)性肺炎 抗腫瘤藥物相關(guān)的肺毒性 藥物 毒性劑量范圍 評(píng)價(jià) BLM 400U（總量） 間質(zhì)性肺炎 /纖維化，早期癥狀為呼吸困難 /咳嗽，早期體征為細(xì)羅音 /彌散能力下降及限制性病變 MMC 常規(guī)量 間質(zhì)性肺炎 BCNU 1g/m2 間質(zhì)性肺炎 /遲發(fā)性纖維化 BUS 常規(guī)量 支氣管肺發(fā)育不良 /延遲數(shù)月或數(shù)年發(fā)生的肺纖維化 CTX 大劑量治療 間質(zhì)性肺炎 /纖維化 CB1348 常規(guī)量 間質(zhì)性肺炎 /纖維化 Melphalan 大劑量治療 間質(zhì)性肺炎 AraC 常規(guī)量 肺水腫 MTX 常規(guī)量 間質(zhì)性肺炎 Fludarabine 常規(guī)量 間質(zhì)性肺炎 Gemcitabine 常規(guī)量 輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征 Gefitinib 常規(guī)量 間質(zhì)性肺炎 Rituximab 常規(guī)量 （ ?） 間質(zhì)性肺炎 BLM肺毒性的特點(diǎn) ? 約 312%的病例有 X線或生理功能改變， 12%可發(fā)生致死性肺損害； ? 病理改變與其他藥物所致肺間質(zhì)改變相似，包括：纖維性滲出，透明膜形成及肺泡纖維化 ? BLM總劑量與肺癥狀發(fā)作及肺功能改變呈正相關(guān) ? 肌注給藥肺毒性可能較靜脈給藥為小 ? 高齡 70歲、慢性肺疾患、肺功能不良、曾經(jīng)肺或縱隔放療均需慎用或不用，用藥中宜每 3個(gè)月作肺功能及胸部 X線檢查 。 ? 胸部 X線往往遲于表現(xiàn)，為彌漫性或肺底部網(wǎng)狀滲出影。 ? 肺組織活檢是證實(shí)肺毒性的直接證據(jù)，其特點(diǎn)是：彌散性細(xì)胞損害、透明膜形成、間質(zhì)性肺炎和血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞纖維化 。BCNU、CCNU不宜超過(guò) 1200mg/m2和 1100mg/m2； BUS的閾值為500mg； ? BLM、 BUS、 MMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時(shí)應(yīng)用； ? 一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥，應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，逐漸減量并維持足夠長(zhǎng)時(shí)間，配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。短期內(nèi)出現(xiàn)的肝功能損害多為一過(guò)性，停藥后可自行恢復(fù)。 泌尿系統(tǒng)毒性 ? 出血性膀胱炎 ? 腎毒性 抗腫瘤藥物相關(guān)的腎毒性 藥物 毒性劑量范圍 評(píng)價(jià) DDP 50200mg/m2 腎毒性為 DLT，對(duì)腎小管呈劑量相關(guān) /累積效應(yīng)，低血鎂 /低血鈣 CBP 常規(guī)量 腎功能不全較 DDP少見(jiàn) BCNU 1200mg/m2 腎功能不全 /累積劑量效應(yīng)，腎小球硬化 /腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化 STZ 常規(guī)量 劑量有關(guān) /累積腎毒性，早期表現(xiàn)蛋白尿，間質(zhì)性腎炎，腎小管萎縮 CTX 50mg/kg 出血性膀胱炎（可發(fā)生于低劑量每天給藥），腎小管損傷 /水潴留 IFO *5d 見(jiàn) CTX MTX 不定 與藥物及代謝物經(jīng)腎排出發(fā)生沉積有關(guān) MMC 30mg/m2（總量） 腎功能不全 /溶血性尿毒癥綜合征 DDP所致腎毒性特點(diǎn) ? 在抗腫瘤藥物中， DDP腎毒性最為突出 ? 用藥后可出現(xiàn) BUN及 Cr ↑ ，肌酐清除率 ↓ ? 一般發(fā)生于 712天，可于 1月左右恢復(fù)，少數(shù)需數(shù)月，個(gè)別出現(xiàn)不可逆性腎衰 ? 病理學(xué)上主要表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞局灶性到彌漫性變性、壞死 ? 預(yù)防和處理措施： 避免和有腎毒性藥物同時(shí)應(yīng)用，如氨基糖甙類(lèi)抗生素 充分的水化，維持足夠的小便量 水化應(yīng)維持 23天，以盡量促進(jìn) DDP的排出 應(yīng)用氨磷汀可減輕 DDP腎毒性的發(fā)生 對(duì)于肌酐清除率 60ml/min的患者，不應(yīng)給予 DDP治療，可以換用其他鉑類(lèi)，如卡鉑和奧沙利鉑 HDMTX的腎毒性 ? HDMTX對(duì)腎臟有直接毒性，損害腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管排泄 ? HDMTX療法在早期研究階段曾出現(xiàn)過(guò)藥物有關(guān)的死亡 ? 水化、堿化、 CF解救是減輕 HDMTX不良反應(yīng)的必備措施，監(jiān)測(cè)血藥濃度有助于 CF解救的調(diào)整 烷化劑的腎毒性 ? 大劑量 CTX及 IFO由于其代謝產(chǎn)物丙烯醛可發(fā)生出血性膀胱炎，采用巰乙磺酸鈉（ Mesna）可預(yù)防其發(fā)生 ? CTX無(wú)任何腎毒性， IFO可引起多種腎功能異常，IFO所致腎損害發(fā)生率約為 530% ? 臨床應(yīng)用危險(xiǎn)因素可能包括：兒童患者、劑量、一側(cè)腎切除、腎放療和 DDP治療史 ? 臨床表現(xiàn)為腎小管功能異常和血清肌酐升高，可在IFO停用很少時(shí)間后出現(xiàn) ? CCNU及 MeCCNU可引起腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化而導(dǎo)致腎衰。 VLB和 NVB與神經(jīng)組織親和性低、神經(jīng)毒性較小。 ? 分為急性和蓄積性神經(jīng)毒性 ? 蓄積性神經(jīng)毒性主要和累積劑量相關(guān)，隨著用藥劑量的增加，發(fā)生神經(jīng)毒性的機(jī)會(huì)明顯增加，主要表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變 ? 75%的周?chē)窠?jīng)病變可逆，中位恢復(fù)時(shí)間為 13周。 ? 約 50%的患者神經(jīng)毒性可于短期內(nèi)改善。 ? 所致感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的發(fā)生率比紫杉醇低，總發(fā)生率小于 15%， 3/4級(jí)神經(jīng)病變的發(fā)生率 5%。 ? 以 100 mg/m每 3周 1次時(shí)，發(fā)生 2級(jí)以上神經(jīng)毒性的累積劑量為 371 mg/m2。對(duì)女性患者可以損傷卵巢功能，引起暫時(shí)性或永久性不育癥，它取決于所使用的藥物種類(lèi)、劑量、病人的年齡有關(guān)。在含高劑量烷化劑的聯(lián)合化療方案如MOPP、 CyOPPd、 BuCy + HSCT等對(duì)性腺的影響較明顯 ? 在治療時(shí)盡量選用對(duì)生殖機(jī)能影響的聯(lián)合化療方案；男性患者可以在治療前進(jìn)行精子保存；輔助生育技術(shù)、卵子保存。 原發(fā)腫瘤化療后的 SM 原發(fā)腫瘤 主要的 SM HL ANLL NHL 實(shí)體瘤， AL 骨髓瘤 AL 乳腺癌 實(shí)體瘤、 AL（ ANLL） 卵巢癌 AL（ ANLL）