【正文】 劑 ? （藥物本身為 AChE催化反應(yīng)的底物） ? 可逆：酶的復(fù)能較慢 ? 不可逆：酶的復(fù)能非常緩慢，可長(zhǎng)時(shí)間抑制膽堿酯酶活性 – 藥物比乙酰膽堿對(duì)的親合力更高，但卻不是酶促反應(yīng)的底物，只是抑制乙酰膽堿與酶的作用（競(jìng)爭(zhēng)抑制）。 ?多萘倍齊（ Donepezil)。 ?雷沃斯的明（ Rivastigmine)。 天然和合成藥物均以 R構(gòu)型為活性體。 碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低 。 α 受體效應(yīng) β 受體效應(yīng) 無(wú)取代基，僅 α受體效應(yīng) N取代基作用的解釋 ? 在 β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基 – 而 ?受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋 ? 取代基增大有助于 – 和 β受體的疏水鍵合， – 使 β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的 β羥基形成氫鍵 ?作用特點(diǎn) ? 選擇性 β2受體激動(dòng)藥 – 擴(kuò)張支氣管作用明顯 ?較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久 – 對(duì)心臟 β1受體激動(dòng)作用較弱， ?增強(qiáng)心率的作用為 Isoproterenol 1/7 ?選擇性的意義 ?用于平喘時(shí)，興奮 β2受體 ?作為支氣管擴(kuò)張劑 ?同時(shí)具有的對(duì) β1受體的興奮作用有心臟毒性 ?選擇性 β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性 ?作用特點(diǎn) ? 選擇性 β2受體激動(dòng)藥 – 擴(kuò)張支氣管作用明顯 ?較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久 – 對(duì)心臟 β1受體激動(dòng)作用較弱， ?增強(qiáng)心率的作用為 Isoproterenol 1/7 ?選擇性的意義 ?用于平喘時(shí)，興奮 β2受體 ?作為支氣管擴(kuò)張劑 ?同時(shí)具有的對(duì) β1受體的興奮作用有心臟毒性 ?選擇性 β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性 體內(nèi)代謝 ? Salbutamol從胃腸道吸收 ? 大部在腸壁和肝臟代謝 ? 成水溶性代謝物經(jīng)腎排泄 – 藥量的 25%代謝成（ 4OSulfate） O HHNH OH OO HHNOSO HOH OOO HHNOOO HO HH OO HH O4 O 硫 酸 酯4 O S u l f a t e4 O 葡 萄 糖 苷 酸4 O G l u c u r o n i d e沙 丁 胺 醇S a l b u t a m o l ?構(gòu)效關(guān)系 O HHNH OH O苯環(huán) 4’位羥基為活性必需 氨基上的取代基不可小于叔丁基 苯乙醇胺的基本結(jié)構(gòu) 以氨甲基或其它基團(tuán)取代羥甲基則降低活性 換為羥乙基使活性增強(qiáng)，換成羥丙基使活性大大降低 沙美特羅 （ Salmeterol） ?氨基上長(zhǎng)且無(wú)極性的 側(cè)鏈 – 使作用強(qiáng)而持久 ?理想藥物 – 目前治療哮喘 夜間發(fā)作 和哮喘 維持 治療 O HH OH OHNO 第四節(jié) 組胺 H1受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists 組胺的結(jié)構(gòu) ? N1=Nτ ， N3=Nπ ，側(cè)鏈 N=Nα 2( a ) N? 互 變 異 構(gòu) 體H N NN H 2451 3N N HN H 21324 5( b ) N? 互 變 異 構(gòu) 體 ? Histamine的生理作用 –重要的化學(xué)遞質(zhì) ? 在細(xì)胞之間傳遞信息 ? 參與一系列復(fù)雜的生理過程 ? ? 組胺的存在和釋放 –存在于肥大細(xì)胞中 ? 組胺與肝素 蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物 –組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液 ? 當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原 抗體反應(yīng)時(shí) ? 肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變 –釋放依賴于 Ca2+和 GTP的存在 ? Histamine的生理作用 –重要的化學(xué)遞質(zhì) ? 在細(xì)胞之間傳遞信息 ? 參與一系列復(fù)雜的生理過程 ? ? 組胺的存在和釋放 –存在于肥大細(xì)胞中 ? 組胺與肝素 蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物 –組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液 ? 當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原 抗體反應(yīng)時(shí) ? 肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變 –釋放依賴于 Ca2+和 GTP的存在 組胺 H1受體 作用的效應(yīng) ? 引起腸道、子宮、支氣管等器官的 平滑肌 收縮 – 嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難 ? 引起 毛細(xì)血管 舒張 – 導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感 ? 參與 變態(tài)反應(yīng) 組胺 H2和 H3受體 作用的效應(yīng) ? H2受體 – 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 ?與消化性潰瘍的形成 密切相關(guān) ? H3受體 – 已在中樞神經(jīng)和一些外周組織中發(fā)現(xiàn) ?作用尚不明確 抗組胺藥物分類 ? 組胺酸脫羧酶抑制劑 阻斷組胺酸脫羧形成組織胺 ? 阻斷組胺釋放的抗組胺藥 阻斷組胺釋放，如：色甘酸鈉 ? 受體拮抗劑 ? 組胺 H1受體拮抗劑 抗過敏藥 ? 組胺 H2受體拮抗劑 消化道藥物 ? 間接作用 抗組胺藥的歷史 ? 1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生 – 對(duì)支氣管痙攣 有保護(hù)作用 ? 開始了 H1受體拮抗劑的研究 ? 至今，未間斷 OON H1受體拮抗劑的分類 乙 二 胺 類 ， 哌 嗪 類氨 基 醚 類丙 胺 類 、 哌 啶 類 、 三 環(huán) 類NRR 39。XX = NX = OX = C 馬來(lái)酸氯苯那敏 ? Chlorphenamine Chlorphenamine Maleate ? 撲爾敏 ? ? ? ? ? ? N， N二甲基 γ（ 4氯苯基） 2吡啶丙胺 順丁烯二酸鹽 ? γ（ 4Chlorophenyl） （ N， Ndimethyl2pyridinepropanamine）（ Z） 2batenedioate（ 1：1）） .NC lNOOO HO Hγα 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 丙胺類抗組胺藥 A rA r 39。乙 二 胺 類 ， 哌 嗪 類氨 基 醚 類丙 胺 類 、 哌 啶 類 、 三 環(huán) 類NRR 39。XX = NX = OX = C 光學(xué)活性 ? S構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍 – 急性毒性也較小 ? R構(gòu)型（左旋）為消旋體的 1/90 ? 撲爾敏為 消旋 的 Chlorphenamine Maleate S ( + ) C h lo r p h e n a m in eNC lNH 合成 NC lOONC lNH2OH C O O H , D M FNC lNC C l4C l2, N a2C O3C6H5N H2, H C lNC lN a N H2, C6H5C H3B r C H2C H ( O E t )2NH2N2 . C u2C l2, H C l1 . N a N O2, H C l 代謝 ? 吸收迅速而完全 ? 排泄緩慢 – 作用持久 ? 極性代謝物 – N去一甲基 – N去二甲基 – N氧化物 – 及未知的 .NC lN 作用 ? 作用較強(qiáng)，用量少，副作用小 ? 適用于小兒 ? 用于 過敏性 疾病 ? 鼻炎，皮膚粘膜的過敏， ? 蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱 ? 接觸性皮炎 ? 藥物和食物引起的過敏性疾病 ? 副作用 – 嗜睡 – 口渴 – 多尿 – 等 丙烯類似藥物 曲 普 利 啶T r i p r o l i d i n e阿 伐 斯 汀A c r i v a s t i n e吡 咯 他 敏P y r r o b u t a m i n eNC lNNHNNHOO H 鹽酸賽庚啶 ? Cyproheptadine Hydrochloride ? ? ? ? ? ? 4（ 5HDibenzo[a,d]cyclohepten5ylidene） ? 1methylpiperidine hydrochloride sesquihydrate ? 1甲基 4（ 5H二苯并 [a,d]環(huán)庚三 烯 5亞基）哌啶 鹽酸鹽倍半水合物 ? ? 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 三環(huán)類 抗組胺藥 ?將兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié) ?成三環(huán)類 H1受體拮抗劑 YXN RR 39。與苯海拉明相比，作用強(qiáng)而持久；這類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如鎮(zhèn)靜和安定的副作用比較明顯。HNNR羥 嗪H y d r o o x y z i n eO HC lHNNO? 安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物 ? 氧化 合成 1 . K O H2 . H C lOO HC lNNO2 H C lC l ( C H2)2O C H2C NK2C O3C lNN H OC lNNN 作用特點(diǎn) ? 選擇性作用于 H1受體 – 作用強(qiáng)而持久 ? 非鎮(zhèn)靜性 抗組胺藥 – 不易透過血腦屏障 – 進(jìn)入中樞神經(jīng)的量極少 ? 對(duì) M膽堿受體和 5HT受體的作用極小 臨床作用 ? 抗過敏藥 ? 吸收 很快和很好 ? 絕大部分 以原形經(jīng)腎消除 哌嗪類抗組胺藥 ? 去氯羥嗪、賽克 利嗪 、氯環(huán)利嗪 ? 美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特 R 1HNNR 2 咪唑斯汀 Mizolastine NNH NNONNF? 2〔〔 1〔 1〔 （ 4氟苯基）甲基 〕 1H苯并咪唑2基 〕 哌啶基 4基 〕 甲基氨基 〕 嘧啶 4（ 3H） 酮 ? 2[[1[1[(4Fluorophenyl)methyl]1Hbenzimidazol2yl] 4piperidinyl]methylamino] 4(1H)pyrimidinone） 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 一個(gè)芳 環(huán) 、三個(gè)含氮雜環(huán) – 以碳 氮鍵的方式連接 ? 兩個(gè) 胍基 摻入在雜環(huán)中 ? 氮原子 都處于季胺、酰胺及芳香性環(huán)中 – 只具有很弱的堿性 ? 整體分子相對(duì)穩(wěn)定 NNH NNONNF 吸收和排泄 ? 生物利用度為 90% – ? 與血漿蛋白高度結(jié)合 – 游離藥物約占血藥濃度的 %。 ? ? 水溶液加氫氧化鈉溶液，析出油狀的 Procaine。 p K a一 般 在 7 . 5 ~ 7 . 9 ， 生 理 條 件 下 為離 子 型R 1YZ NR 2R 3( )n 局部麻醉藥的親水部分 親 水 部 分中 間 部 分親 脂 部 分目 前 常 用 的 局 麻 藥 親 水 部 分 為仲 胺 、 叔 胺 或 吡 咯 烷 、 哌 啶 、嗎 啉 等 ， 以 叔 胺 最 為