【正文】 糖,多元醇途徑(tng),乳酸,酵解途徑,糖原,糖蛋白,脂質(zhì),戊糖途徑,NADPH,NAD,NAD,NADH,三羧酸循環(huán),AR,SDH,E1,NADPH：輔酶Ⅱ還原型 NAD：輔酶Ⅰ氧化型 E1:葡萄糖激酶(肌糖激酶Ⅳ）,視網(wǎng)膜 晶體 腎臟 神經(jīng) 內(nèi)皮細(xì)胞,第三十六頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 x236。,ADA 2004年Banting 獎(jiǎng),Michael A. Brownlee, MD 紐約阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院糖尿病研究 中心主席 主要成就： 對(duì)于糖基化終末產(chǎn)物生成機(jī)制及作用進(jìn)行細(xì)致研究，提出：AGE介導(dǎo)的基因表達(dá)的病生理改變主要通過特異性AGE受體發(fā)生作用 AGE可在細(xì)胞內(nèi)形成(x237。ng)，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達(dá)。,Banting Lecture,The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism 糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一(tǒngyī)機(jī)制,第三十九頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)組織損害的4大途徑,多元醇途徑(tng)激活 AGE增加 PKC激活 己糖胺途徑激活,第四十頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。ixi232。i)組織,山梨醇? 果糖(guǒt225。,多元醇途徑 醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)(fǎny236。 如果細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性過高，耗盡了還原型谷胱甘肽（GSH），則氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大。,高級(jí)(gāoj237。,AGE途徑 細(xì)胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白(d224。i)，改變其功能； 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)； 血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因表達(dá),第四十四頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)：,高血糖增加了二酯酰甘油(ɡān y243。,己糖胺途徑激活： 6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）的作用(zu242。ng)下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺。,共同機(jī)制(jīzh236。)（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),第四十七頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。zh236。 此時(shí)細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)镈AG增加，激活PKC； 丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛； 6磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,第四十八頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)學(xué)說(shuō),De Fronzo 2008 ADA,第四十九頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)學(xué)說(shuō),衰老(shuāilǎo)的線粒體功能異常,高血糖,遺傳基因異常(y236。ng) (TCF 7L2),胰島素抵抗,脂毒性 FFA,高糖毒性,胰淀粉樣多肽 (IAPP) 沉積,腸促胰島素 水平下降,腦對(duì)葡萄糖和能量 調(diào)控失衡,?細(xì)胞增殖 分泌增加,腎臟糖吸收 增多,De Fronzo 2008 ADA,第五十頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。i r243。 y224。n)與分型 高血糖的毒性作用 胰島素類似物歷史的再次飛躍 新藥新策略層出不窮,第五十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。,胰島素的發(fā)展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,第五十三頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。j236。ngt242。,目前(m249。n)常用的人胰島素制劑,餐時(shí) 短效人胰島素 －例如(l236。)諾和靈174。 N,預(yù)混制劑 － 例如諾和靈174。,人胰島素制劑(zh236。)的不足,短效胰島素 ——作用時(shí)間(sh237。jiāng)胰島素濃度（pmol/L）,時(shí)間（小時(shí)）,生理性胰島素分泌,短效胰島素作用,第五十六頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。y242。sh232。,中效人胰島素的缺陷(quēxi224。sh232。,NPH的吸收(xīshōu)變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定,葡萄糖輸注率mg/(kg.min),中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)(sh236。n),（0.4u/kg/d）,同一(t243。,預(yù)混人胰島素,結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)： 同時(shí)提供(t237。,皮下組織(p237。zǔzhī),Mol/l,擴(kuò)散(ku242。n),毛細(xì)血管(m225。 xu232。13:923,六聚體,雙體,單體,胰島素皮下注射后的解聚,第六十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。h233。37:11516,2條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成(x237。ng)雙體,中性(zhōngx236。,s,,,人胰島素的氨基酸位點(diǎn),,,,Achain,Bchain,A1,B1,A21,B30,Kaarsholm 5:18.,s,s,s,s,s,:自身分泌胰島素的保留(bǎoli,胰島素類似物,速效(s249。o)胰島素類似物 賴脯胰島素（lispro，優(yōu)泌樂）: B鏈229位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒 門冬胰島素(Aspart，諾和銳)。 賴谷胰島素(Glulisine),: Aventis,用賴氨酸替代B3位天冬酰胺,谷氨酸替代B29位賴氨酸, 長(zhǎng)效胰島素類似物 Glargine（甘精胰島素）:胰島素A鏈21位門冬氨酸換為甘氨酸,并在B鏈C末端加2分子精氨酸 Detemir: 去除普通人胰島素B30位的氨基酸，在B29位點(diǎn)賴氨酸上連接一個(gè)游離脂肪酸鏈。,第六十四頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。xi224。,速效胰島素類似物－二聚體結(jié)合(ji233。)不緊密 單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離,1,20 29,1,29 20,第六十六頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。13:923954.,皮下組織(p237。zǔzhī),峰時(shí) = 4050 min,峰時(shí) = 80120 min,常規(guī)(ch225。),毛細(xì)血管(m225。 xu232。,歐洲(ōu zhōu),北美,血糖(xu232。ng)升幅 (mmol/l),p 0.001,門冬胰島素,人胰島素,理想(lǐxiǎng)的餐后血糖控制,Home et al. Diabetic Med 2000。23:5838,p 0.001,n = 1070,n = 884,第六十八頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。nɡ),預(yù)混胰島素類似物諾和銳174。,門冬胰島素吸收(xīshōu)迅速，控制餐后高血糖,諾和銳174。nǐ)生理性胰島素分泌模式,生理性胰島素分泌(fēnm236。30,第七十頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。n)結(jié)構(gòu)， 使得胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)？,結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白 自我(z236。,長(zhǎng)效胰島素類似物,諾和平(h233。ng)（Detemir） 甘精胰島素（Glargine）,第七十二頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。h233。,detemir吸收時(shí)間延長(zhǎng)的機(jī)制:自我集合(j237。)及白蛋白結(jié)合,血液循環(huán)(xu232。 xn),六聚體二聯(lián)體,六聚體,雙體,單體(dān tǐ),白蛋白結(jié)合,皮下組織,第七十四頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 gāo)到6.7 在A鏈A21位置電荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚體更加穩(wěn)定 少量鋅(30mg/L)加入配方，導(dǎo)致在皮下形成結(jié)晶，延緩吸收 在微酸環(huán)境內(nèi)(pH4.0)可溶，但在中性的皮下組織內(nèi)沉淀，從而延緩吸收,第七十五頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。y242。i),下游(xi224。u)靶目標(biāo),代謝效應(yīng),有絲分裂效應(yīng),IGFI receptor IGF受體,超過生理的胰島素濃度,第七十六頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)效應(yīng),Kurtzhals P et al. Diabetes 2000。p237。)效應(yīng) (Saos/B10 cells),100,100,81 177。 16,641 177。 1,58 177。 10,783 177。,胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)(yōush236。ngzh236。,內(nèi)容提要(n232。nɡ t237。o),糖尿病診斷與分型 高血糖的毒性作用 胰島素類似物歷史(l236。,新藥(xīn y224。)烷二酮類胰島素增敏劑 2. 腸促胰島素及DPPⅣ抑制劑 3. 非磺脲類胰島素促泌劑 4. 胰島素類似物及胰島素用藥新途徑 5. AMPK激動(dòng)劑 6.鈉－葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑 7. 胰高血糖素受體拮抗劑 8. 生長(zhǎng)抑素受體亞型－2（sst2）促效劑 9. 糖異生抑制劑 10.普蘭林肽(胰淀素類似物),第八十頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。n)歷史,第八十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。28:565573。46:19541962。109(Suppl 2):S288S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969。shǐ): 腸促胰素的種類及其效應(yīng),第八十二頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。亞羅（Rosalyn Yalow）主持的所羅門nzhǎo)新的激素。恩（John Eng）先從墨西哥念珠毒蜥的毒液中找出一種新的激素，并將其命名為Exendin3，隨后他又把注意力轉(zhuǎn)到墨西哥念珠毒蜥的近親希拉毒蜥上。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十三頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。它們一次可以吃下約為自身體重1/3到一半的饕餮大餐，然后把能量?jī)?chǔ)存在肥大(f233。)的尾巴里。因此它一定有不同于其它的動(dòng)物的糖調(diào)節(jié)機(jī)制。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十四頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP1有很大的相似度，而且可以與人的GLP1受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是(d224。)有別于GLP1的部分結(jié)構(gòu)，卻讓它沒那么容易被DPPIV切斷，可以在12個(gè)小時(shí)甚至更長(zhǎng)的時(shí)間里繼續(xù)發(fā)揮作用。shǐ)：腸促胰素及腸促胰素效應(yīng),第八十五頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。oy236。,1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱(jiǎnru242。29:46– 52.,歷史(l236。,腸促胰素效應(yīng): 口服葡萄糖和靜脈注射(j236。i zh249。)葡萄糖效應(yīng)的比較,靜脈血糖(xu232。ng)濃度(mg/dL),時(shí)間(sh237。 SE。 *p?.05。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。.,第八十八頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。ng) 進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的 60％左右 腸促胰素有糖調(diào)節(jié)作用，包括葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986。 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。,GLP1 及 GIP 的作用(zu242。ng),第九十頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。ch225。26:29292940。21:311318。132:21312157。25:18161825.,第九十一頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。)調(diào)節(jié)GLP1及 GIP 水平,空腹時(shí)，體內(nèi)(tǐ n232。26:29292940.,第九十二頁(yè)，共一百三十三頁(yè)。oy236。jiān) (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,