【正文】 口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀，如汗腺(h224。n)分泌、哮喘、惡心等。,11/13/2024,14,第十四頁，共七十四頁。ng)藥,煙堿(Nicotine,尼古?。?煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。,11/13/2024,15,第十五頁，共七十四頁。n)受體。,11/13/2024,16,第十六頁，共七十四頁。n x236。 丁酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶） 假性膽堿酯酶廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中。,11/13/2024,17,第十七頁，共七十四頁。 酯解部位含有一個由絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)和一個由組氨酸咪唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點(diǎn)，兩者通過(tōnggu242。,膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)(ji233。u)基礎(chǔ)：,11/13/2024,18,第十八頁，共七十四頁。 ②乙酰膽堿與膽堿酯酶復(fù)合物裂解成膽堿和乙?；憠A酯酶。,11/13/2024,19,第十九頁，共七十四頁。ow249。 易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等 抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類藥,11/13/2024,20,第二十頁，共七十四頁。)膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿大量堆積，表現(xiàn)出M及N樣作用 。,新斯的明 易逆性抗膽堿酯酶藥 [體內(nèi)過程] 具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無 中樞作 用；不透過角膜，對眼睛無明顯(m237。 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。注射后5~10min起作 用，維持0.5~1h。,N,N,N三甲基2[（二甲(232。,[藥理作用] 可逆地抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生乙酰膽堿的M和N樣作用。 直接激動N2受體。nd242。,11/13/2024,23,第二十三頁，共七十四頁。ngch233。 新斯的明膽堿酯酶復(fù)合物裂解成3羥基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化膽堿酯酶。 二甲胺基甲?；憠A酯酶水解后脫掉二甲胺基甲?；?，分離出二甲胺基甲酸，酶的活性恢復(fù)。,[臨床應(yīng)用] 重癥肌無力：主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)的活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀。 術(shù)后腹脹氣：能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹。)擬膽堿作用使心室頻率減慢。,11/13/2024,25,第二十五頁，共七十四頁。表現(xiàn)為惡心(ě xīn)、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。,11/13/2024,26,第二十六頁，共七十四頁。 本品水溶液不穩(wěn)定，易氧化成紅色(h243。)后，使療效減弱，而且刺激性大。,11/13/2024,27,第二十七頁，共七十四頁。 作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。 本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。nzh242。,11/13/2024,28,第二十八頁，共七十四頁。n suān)脂類與膽堿酯酶結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強(qiáng)。少數(shù)可醫(yī)用的，作為滴眼劑如異氟磷（isoflurophate）等發(fā)揮縮瞳作用。n suān),11/13/2024,29,第二十九頁，共七十四頁。結(jié)合點(diǎn)在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起(yǐnqǐ)一系列中毒癥狀。,【體內(nèi)過程及中毒途徑】 有機(jī)磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。jī)。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。n suān),11/13/2024,31,第三十一頁，共七十四頁。hu243。常用(ch225。nɡ)的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。水溶性 較低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘。,【藥理作用】 碘解磷定進(jìn)入有機(jī)磷酸酯類中毒者體內(nèi)，其帶正電荷的季銨基團(tuán)與被磷?；哪憠A酯酶的陰離子部位以靜電引力相結(jié)合，結(jié)合后使其肟基趨向磷?；憠A酯酶的磷原子，進(jìn)而與磷?；纬晒矁r鍵結(jié)合，生成磷?；憠A酯酶和碘解磷定復(fù)合物； 后者進(jìn)一步裂解成為磷酰化碘解磷定。 此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接接合，成為無毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的有機(jī)磷酸(l237。,11/13/2024,33,第三十三頁，共七十四頁。從臨床對中樞癥狀有效來看，似有少量進(jìn)入腦內(nèi)的可能。ixi232。靜脈注射碘解磷定后，30分鐘內(nèi)即有原形藥物由尿中排出，6小時內(nèi)約排出80%，故治療中毒時需足量和反復(fù)給藥。劑量過大，碘解磷定本身也可抑制膽堿酯酶。,氯磷定 氯磷定（PAMCI）的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥。氯磷定經(jīng)腎排泄較快，生物(shēngw249。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。,氯化2羥基(qiǎngjī)亞氨甲基N甲基吡啶,11/13/2024,35,第三十五頁，共七十四頁。n)藥,M膽堿受體阻斷(zǔ du224。ng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。,一、M 膽堿受體阻斷(zǔ du224。n)藥：阿托品 哌侖西平 M膽堿受體阻斷藥 M2膽堿受體阻斷藥：阿托品 M3膽堿受體阻斷藥：阿托品 異丙基阿托品,11/13/2024,37,第三十七頁，共七十四頁。)出的生物堿，為消旋莨菪堿。)、東莨菪堿和山莨菪堿等。n)[3,2,1]3辛酯,6β，7β環(huán)氧3α羥基(qiǎngjī)8丁基1αH，5αH托烷（）托品酸酯,11/13/2024,38,第三十八頁，共七十四頁。,[藥理作用] 1）、阿托品競爭性阻斷M膽堿受體，對M膽堿受體有高度的選擇性及有較強(qiáng)的親和力，阻斷Ach對M膽堿受體的激動(jīd242。 2）、阿托品與M膽堿受體結(jié)合后內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動作用。 4）、大劑量阿托品對N1 (神經(jīng)節(jié))膽堿受體有阻斷作用。,5）、阿托品對Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列(xi224。)現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。,1.腺體 阿托品阻斷M膽堿受體抑制(y236。)腺體分泌