【正文】 服：首過效應(yīng)：藥物經(jīng)胃腸及肝細(xì)胞代謝酶的部分滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少②吸入：應(yīng)用：氣體或揮發(fā)性藥物，用于治療支喘、全麻局限性與注意點(diǎn)：劑量不易控制，可能產(chǎn)生全身性不良反應(yīng)③靜脈注射：不需吸收可產(chǎn)生即刻作用應(yīng)用：急救、高分子量的蛋白質(zhì)和肽類、大容積、刺激性藥物的給藥局限性與注意點(diǎn):不良反應(yīng)的可能性增加，不適用于油溶液或不溶性物質(zhì)④肌肉注射：應(yīng)用：適用于中等容量、油溶液或某些刺激性物質(zhì)局限性與注意點(diǎn)：在抗凝期間不宜使用⑤皮下注射：應(yīng)用：適用于某些不溶性的混懸劑和植入固體小片⑥舌下給藥：適用于少數(shù)用量少和脂溶性高的藥物⑦直腸給藥：適用于嘔吐或意消失的病人及少數(shù)刺激性強(qiáng)的藥物，但吸收面積小，吸收速度慢而不規(guī)則，不完全分布：概念：藥物從血液循環(huán)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液的過程分布規(guī)律：大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均一的，各部位藥物濃度可達(dá)相對(duì)穩(wěn)定影響分布的因素：①血漿蛋白結(jié)合率（PPB）：藥物在治療劑量下，與血漿蛋白結(jié)合的百分率游離型藥物有藥理活性，可透過血腦屏障，可被代謝，可被影響藥物吸收的因素：（１）藥物本身理化性質(zhì)；（２）劑型、崩解度、溶解度、水溶性和生物利用度、排泄，結(jié)合型藥物是藥物在血液中的一種儲(chǔ)存形式★ 用 藥時(shí)注意：1）選藥問題 2）聯(lián)合用藥問題 3）某些藥物能與機(jī)體內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)同種血漿蛋白 4）藥物對(duì)肝腎功能不全者應(yīng)減量用藥 5）PPB與藥物起效及作 用關(guān)系②與組織的親和力③體內(nèi)組織屏障④體液PH值⑤器官血流量代謝：概念：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化作用：是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑，藥物經(jīng)代謝后作用一般均降低或消失，但也有藥理作用或毒性增高的部位：肝臟（主要）、胃腸道、肺、皮膚、腎途徑：Ⅰ式反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，大多數(shù)藥物經(jīng)Ⅰ式反應(yīng)后其藥理活性及毒性減弱或消失，但也有少數(shù) 藥物經(jīng)Ⅰ式反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為活性或毒性更強(qiáng)的代謝物，所以，不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為藥物的生物轉(zhuǎn)化是一種解毒的過程Ⅱ式反應(yīng)：即結(jié)合反應(yīng)，藥物或其代謝物與一些基團(tuán)（如：甲基、乙酰基等）結(jié)合，形成水溶性更強(qiáng)的代謝物，利于從腎排出。量和血漿內(nèi)藥物濃度意義：（1）泌尿系感染用藥（2）改變尿液PH值（3）用藥時(shí)應(yīng)考慮病人腎功能情況②腎小管分泌：意義：存在競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間③腎小管重吸收其他：膽汁、乳汁、胃腸道、唾液、呼吸道★ 藥物起效快慢取決于吸收和分布，藥物作用的終止取決于代謝和排泄房室模型：概念：是抽象的數(shù)學(xué)概念，它的劃分取決于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。②二室模型:多數(shù)情況下，藥物在某些部位的藥物濃度可以和血液中的濃度迅速達(dá)到而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有延后的、但彼此近似速率過程。藥物消除動(dòng)力學(xué)：概念：藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化、排泄或儲(chǔ)存，使體內(nèi)的藥量減少或消失的過程。特點(diǎn)（1）入機(jī)體較少（2）按恒比消除，T1/2是一恒值（3）每經(jīng)過一個(gè)次，則經(jīng)過4到5個(gè)T1/2血漿藥物濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（4）停藥后經(jīng)5個(gè)T1/% 分類：①一室模型：給藥后，體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃 方式：通過腎臟：①腎小球?yàn)V過：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過，濾過速度取決于藥物分子②零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：指體內(nèi)藥物濃度變化速率與其體內(nèi)藥物濃度無關(guān)，而是一恒定量，此過程也稱容量限制動(dòng)力學(xué)，是恒量消除。特點(diǎn)：1）進(jìn)入機(jī)體較多（2）按恒量消除，T1/2不是恒值（3）當(dāng)藥物被消除到一定濃度時(shí)可轉(zhuǎn)化為一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除③混合消除動(dòng)力學(xué)：米曼式方程dC/Dt=Vmax臨床意義：（1）為給藥方法提供依據(jù)，臨床上用藥一般是每隔一個(gè)T1/2給藥一次。（3）當(dāng)病情危重，需立即達(dá)到有效血藥濃度時(shí)則需在給藥之初，使用負(fù)荷量。不恰當(dāng)?shù)男罘e，使血藥濃度﹥中毒濃度從而引起蓄積性中毒。影響。影響因素：首過效應(yīng)、藥物制劑測(cè)定：絕對(duì)生物利用度、相對(duì)生物利用度生物利用度對(duì)藥效的影響：①同一劑量相同藥物可因吸收量不同，從而影響藥物的作用 ②即使同一劑量相同藥物其AUC相同，但因吸收速率不同也可影響藥物作用意義：①評(píng)價(jià)藥物吸收率、藥物制劑質(zhì)量或生物等效性。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)概念：是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律及作用機(jī)制的的科學(xué)。可看出的特定位點(diǎn)：半數(shù)有效量（ED50）量效曲線的應(yīng)用及意義：①比較兩藥的效價(jià)強(qiáng)度和效能 ②評(píng)價(jià)藥物安全性的大小藥物作用機(jī)制：非特異性藥物作用機(jī)制：與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān) 特異性藥物作用機(jī)制：與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)受體：特點(diǎn)：①種類繁多，在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)②具有高度特異性③具有高度的敏感性④其數(shù)目有限⑤結(jié)合是可逆 的⑥多樣性類型：根據(jù)受體存在的部位分為細(xì)胞膜受體、胞漿受體、胞核受體根據(jù)受體結(jié)構(gòu)特征信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程及效應(yīng)性質(zhì)等特點(diǎn)分為G蛋白偶聯(lián)受體家族、配體門控離子通道受體家族、酪氨酸激酶受體家族、細(xì)胞內(nèi)受體配體：與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)受點(diǎn)：可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基組成，其分子上只有某些立體構(gòu)型或活性基團(tuán)能識(shí)別、結(jié)合其配體，這些結(jié)合點(diǎn)稱為受點(diǎn)。影響藥物效應(yīng)的因素①藥物因素（1）藥物劑量（2）藥物制劑（3）給藥途徑（4）用藥時(shí)間和次數(shù)（5）藥物相互作用②機(jī)體因素（1）年齡（2）性別（3）遺傳因素（4）特異質(zhì)反應(yīng)（5）疾病狀態(tài)（6）心里因素—安慰劑效應(yīng)：有本身沒有特殊藥理活性作用的中性物質(zhì)制作成外形似藥的劑。一旦停藥，將發(fā)生一系列生理功能紊亂，稱戒斷綜合征）與精神依賴性（是指使人產(chǎn)生一種對(duì)藥物欣快感的渴求，這種精神上不能自制的強(qiáng)烈欲望驅(qū)使濫用者周期性或連續(xù)地用藥。一般選20~30例成年志愿者，觀察人體對(duì)于受試藥的耐受程度和藥動(dòng)學(xué)特征；為制定給藥方案提供依據(jù)。采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，完成例數(shù)大于100例，對(duì)受試者有效性和安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床用藥劑量。試驗(yàn)應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)受試藥有效性、安全性、利益與風(fēng)險(xiǎn)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)，為批準(zhǔn)新藥上市后監(jiān)測(cè)。第八節(jié)腎上腺素受體阻斷藥一、α受體阻斷藥能選擇性地阻斷α受體，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，該現(xiàn)象稱為“腎上腺素升壓作用的翻轉(zhuǎn)adrenaline reversal”。由于引起反射性交感神經(jīng)興奮，加之阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體可以促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，激動(dòng)心肌β1受體，使心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加。，可使胃腸道活動(dòng)增強(qiáng)。商有阻滯K+通道的作用。，增加心輸出量，從而改善微循環(huán)，使休克得以糾正，但給藥前必須補(bǔ)足血容量。不良反應(yīng)：主要是α受體阻斷后引起的直立性低血壓和心動(dòng)過速。故冠心病、胃十二指腸潰瘍患者慎用?？诜妥⑸渚孜眨饕栽徒?jīng)腎排出。主要用于外周血管痙攣性疾病，或局部浸潤注射以防止去甲腎上腺素外漏引起的局部組織壞死。因阻斷α1受體，降低外周血管阻力，血壓下降，其降壓作用強(qiáng)度與交感神經(jīng)對(duì)血管張力控制的程度有關(guān)，對(duì)于伴有代償性血管收縮的患者（如血容量減少或體位直立）可使血壓顯著下降。較大劑量酚芐明還有抗組胺、抗5HT的作用。也用于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)前準(zhǔn)備或不能施行手術(shù)的患者，以控制過量?jī)翰璺影丰尫乓鸬膰?yán)重高血壓。還可用于治療休克，但因起效緩慢而不如酚妥拉明。大劑量口服尤其是在空腹時(shí)易引起惡心、嘔吐。治療休克時(shí)注意充分補(bǔ)液。二、β受體阻斷藥 藥理作用： (1)心臟：β受體拮抗劑減弱或取消兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用，減慢心率，降低心肌收縮力。（2）血管和血壓：非選擇性β受體拮抗劑對(duì)血管β2具有較弱的拮抗作用，加之心輸出量減少而反射性興奮教官神經(jīng)，使血管收縮，外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等器官/組織的血流量均減少；冠狀血管的血流量也降低，其中以心外膜下血流量降低較為明顯，且在血壓變化不大時(shí)，冠狀動(dòng)脈流量已見減少，故認(rèn)為這是由于冠狀血管β2受體阻斷后增加冠狀動(dòng)脈阻力的結(jié)果。（3）支氣管平滑肌非選擇性β受體拮抗劑阻斷支氣管平滑肌β2受體，引起支氣管平滑肌收縮，此作用對(duì)正常人影響較小，但對(duì)支氣管哮喘或慢性阻塞性肺部疾病患者可誘發(fā)或加劇哮喘。（4）代謝降低游離脂肪酸含量，降低血糖。接受胰島素治療的糖尿病患者若同時(shí)應(yīng)用β受體拮抗劑，可能使低血糖反應(yīng)不易被及時(shí)察覺。某些β受體拮抗劑除能拮抗β受體外，尚對(duì)β受體具有部分激動(dòng)作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。內(nèi)在擬交感活性較強(qiáng)的藥物在臨床應(yīng)用時(shí)，其抑制心肌收縮力、減慢心率和收縮支氣管作用較不具內(nèi)在擬交感活性的藥物為弱。，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜產(chǎn)生奎尼丁樣作用。常用量下不明顯，一般認(rèn)為這種作用與其治療作用無關(guān)。有首過效應(yīng)。用藥后使心率減慢，心肌收縮力和心輸出量減低，冠狀動(dòng)脈流量下降，心肌耗氧量明顯減少，血壓下降，并收縮支氣管平滑肌，增加呼吸道阻力。不良反應(yīng)：普萘洛爾可抑制糖原分解，與降血糖藥合用可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，并要注意普萘洛爾掩蓋低血糖時(shí)的出汗、心率加快等癥狀。禁用于竇性心動(dòng)過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全和支氣管哮喘患者。作用與用途：屬非心臟選擇性，也無內(nèi)源性擬交感活性或膜穩(wěn)定活性的IA類β受體阻斷藥，同時(shí)兼具II類和III類抗心律失常活性。用于治療室性和室上性心率失常、高血壓、心絞痛，尤其適用于心肌梗死后各種危及生命的室性快速型心律失常，可以作為抗室性心律失常的首選藥物。納多洛爾阻斷β受體的作用強(qiáng)度是普萘洛爾的2~9倍，是現(xiàn)有β受體拮抗劑中半衰期最長(zhǎng)的藥物，日服1次即可。無膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。也可用于甲狀腺功能亢進(jìn)和預(yù)防偏頭痛等。臨床用于青光眼或眼壓升高的患者，療效與毛果蕓香堿相近或較優(yōu)，且無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等不良反應(yīng)。β2受體拮抗劑本類藥物包括吲哚洛爾、阿普洛爾和氧稀洛爾等，其中以吲哚洛爾的內(nèi)在擬交感活性最強(qiáng)。 阿替洛爾對(duì)β1受體有選擇性阻斷作用。雖然增加呼吸道阻力作用較輕，但哮喘患者仍須慎用。靜脈給藥可用于急性心肌梗死患者的初期治療，但禁用于心率較慢、房室傳導(dǎo)阻滯或較嚴(yán)重心力衰竭的急性心肌梗死患者。 醋丁洛爾有膜穩(wěn)定作用，有首過效應(yīng)。一般不良反應(yīng)同普萘洛爾。同時(shí)舒張支氣管平滑肌，消除黏膜水腫，緩解呼吸困難，逆轉(zhuǎn)病理過程，故能迅速解除休克癥狀。：血管舒張，血壓下降反射性引起心臟興奮；直接興奮B1受體和阻斷突觸前膜a2R。臨床應(yīng)用：外周血管痙攣性疾病；腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤的診斷和此病驟發(fā)高血壓危象以及術(shù)前的治療；抗休克；充血性心力衰竭藥理作用：：阻斷心臟B1受體是心收縮力下降，心率下降，心輸出量下降；降 低血壓；阻斷支氣管SM上B2受體使支氣管收縮；影響代謝：抑制糖原和脂肪分解；臨床應(yīng)用：快速型心律失常；原發(fā)性高血壓；冠心?。宦孕墓δ懿蝗?；其他 、臨床用途縮瞳，降眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)痙攣；青光眼：使瞳孔縮小，前房角間隙擴(kuò)大，眼內(nèi)壓下降；虹膜炎：于擴(kuò)瞳藥交替使用防止虹膜與晶狀體粘連藥理：對(duì)眼有縮瞳、降低眼內(nèi)壓的作用；對(duì)胃腸道有興奮作用，可促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，及胃酸分泌，因此對(duì)胃張力下降患者有一定療效，但有胃潰瘍患者慎用；對(duì)骨骼肌神經(jīng)肌接頭有一定直接興奮作用，可逆轉(zhuǎn)由去極化型肌松藥引起的肌無力，對(duì)去極化型肌松藥引起的肌肉麻痹無效；臨床：重癥肌無力；術(shù)后腹脹和尿潴留；肌松藥中毒的解救；其他：陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速等。M樣作用癥狀；N樣作用癥狀；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如不安，震顫，昏迷呼吸中樞麻痹導(dǎo)致呼吸衰竭。、抗癲癇：地西泮是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇，小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。臨床：治療焦慮癥；治療失眠癥的首選藥；麻醉前給藥；抗驚厥，抗癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥；緩解中樞或局部病變引起的肌僵直和肌痙攣，治療家族性，老年性和特發(fā)性肌震顫，也可治療緊張性頭痛。：長(zhǎng)期服藥產(chǎn)生依賴性，成癮性，習(xí)慣性。：都有鎮(zhèn)靜催眠，抗癲癇