【正文】 ............46 二級種子罐的設(shè)備計(jì)算 ......................................................................................51 一級種子罐的設(shè)備計(jì)算 ......................................................................................54 發(fā)酵罐與種子罐設(shè)備一覽表 .............................................................................58 提取工段列管式換熱設(shè)備衡算 .........................................................................58 預(yù)處理罐的設(shè)備衡算 ..........................................................................................58 稀釋罐的設(shè)備衡算 ..............................................................................................59 吸附交換罐的設(shè)備衡算 ......................................................................................59 解吸液儲(chǔ)罐、脫色罐、補(bǔ)還原罐的設(shè)備衡算 ..............................................59 設(shè)備用電負(fù)荷表 ................................................................................................60 第 7 章 工廠車間布置 ...................................................................................................61 遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 車間布置設(shè)計(jì)原則 ..............................................................................................61 車間結(jié)構(gòu)與生產(chǎn)裝置布置 ..................................................................................61 第 8 章 總 結(jié) ..................................................................................................................62 參考文獻(xiàn) ..........................................................................................................................65 致 謝 ...............................................................................................................................67 附 錄 ...............................................................................................................................68 遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 1 第 1 章 緒 論 鏈霉素簡介 硫酸雙氫鏈霉素 (dihydrostreptomycin sulfate, DHS)屬于半合成氨基糖苷類抗生素，為鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基氫化而成，在獸醫(yī)臨床上用于治療革蘭陰性菌和部分革蘭陽性菌引起的感染，它的抗菌效果和鏈霉素大致相同 [1]。在交換罐中 采用 110? 3 Na 型樹脂對稀釋液進(jìn)行吸附， 再經(jīng) 7% H2SO4 溶液 進(jìn)行 解吸，解吸完畢，采用活性炭粉對解吸液脫色。 發(fā)酵液進(jìn)入預(yù)處理罐 后，用 草酸酸化至 pH 左 右，通過板框過濾，除去大量雜質(zhì)，再用 NaOH 中和至 pH 在 ~ 范圍內(nèi)。 經(jīng)計(jì)算，生產(chǎn)中選用 8 個(gè) 75 m3 的發(fā)酵罐， 發(fā)酵周期為 8 d， 一、二、三級種子罐 各 4 個(gè)， 發(fā)酵周期為 4 d。遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 325噸 /年硫酸雙氫鏈霉素 生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計(jì) 摘 要 本課題為 325 噸 /年硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置的工藝設(shè)計(jì)。在發(fā)酵過程中，每天需完成 至少 m3（ kg） 發(fā)酵全液的生產(chǎn)。菌種經(jīng) 一、二、三級種子罐 逐 級擴(kuò)大培養(yǎng)后放罐入發(fā)酵罐中，在發(fā)酵罐中經(jīng) 8 d 發(fā)酵，產(chǎn)成 m3 的 發(fā)酵全液，后放入預(yù)處理罐內(nèi)進(jìn)行硫酸雙氫鏈霉素的合成提取。 離開預(yù)處理罐的發(fā)酵液進(jìn)入稀釋罐 進(jìn)行稀釋，后進(jìn)入交換罐。解吸后的解吸液在 補(bǔ) 還原罐中 用 NaBH4 將硫酸鏈霉素還原為硫酸雙氫鏈霉素，還原后的硫酸雙氫鏈霉素經(jīng) 稀釋、吸附、解吸精制、精脫、薄膜蒸發(fā)、成脫和離心噴霧干燥等步驟形成成品。硫酸雙氫鏈霉素能夠影響真菌菌絲和細(xì)胞的生長能力 [2]?？股鼗旧峡煞譃橐种撇≡纳L和直接殺死病 原兩大類，可用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病，有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用 [3]。 鏈霉素 (Streptomycin)是瓦克斯曼 (Waksman .)于 1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離出來的一種堿性抗生素， 是繼青霉素 (Penicillin)后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床的抗生素 [4]。鏈 霉素是一種相當(dāng)強(qiáng)的有機(jī)堿，也是一種多糖類化合物。分子式為 C21H39N5O12，分子量為 581，白色粉末，水溶液在 pH值 3 ~ 7下對熱比較穩(wěn)定，由鹽酸鹽和硫酸鹽等產(chǎn)品 [6]。鏈霉素對結(jié)核桿菌 ()有強(qiáng)大抗菌作用，其最低抑菌濃度一般為 mg/L。鏈霉素對革蘭氏陽性菌 (G+)抗菌活性較差。大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無嗅，味微苦。其水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受 pH值和溫度的影響較大。 一般認(rèn)為鏈霉素是治療結(jié)核桿菌感染的首選藥物，它的抗結(jié)核桿菌的特效作用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。 鏈霉素主要作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過程，致使合成異常的蛋白，阻礙已合成蛋白質(zhì)的釋放，使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加而導(dǎo)致一些重要生理物質(zhì)外漏，從而引起細(xì)菌死亡 [7]。 除此以外，還用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染、腸道感染、敗血癥、百日咳等。 鏈毒素的缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生耐藥性；長期使用對第八對腦神經(jīng)有毒害 [10]。例我國新疆某生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)的農(nóng)場自 1985年起應(yīng)用鏈霉素治療菜類瓜類和糧食等作物的病害，取得較好效果；鏈霉素還可用于豬肺炎、雛雞白痢疾、以及雞、鴨、鵝的巴氏桿菌感染等的治療。 但是，隨抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，也造成不小的負(fù)面影響。不過，雖然鏈霉遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 3 素在應(yīng)用過程中存在一系列問題 [15]。 國外生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀 國外生產(chǎn)鏈霉素的有近二十個(gè)國家的約三十家制藥公司。普朗克 (Rhone Poulenc)公司，丹麥的挪佛 (Novo)公司，日本的協(xié)和 (Kyowa)發(fā)酵株式會(huì)社等。 由于鏈霉素的耳毒性較嚴(yán)重，世界各國的產(chǎn)量和使用量呈逐年下降趨勢 [16]。美國施貴寶公司和匈牙利的諾因工廠先后于 1977年和 1980年停產(chǎn)。普朗克公司 。 國內(nèi)生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀 中國抗生素產(chǎn)量總體規(guī)模已達(dá)世界第一，在青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、土霉素和慶大霉素等原料藥生產(chǎn)方面擁有絕對優(yōu)勢，并在數(shù)十個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、定價(jià)、市場等方面打破了歐美國家的壟斷地位，形成了一批規(guī)?；a(chǎn)業(yè)集團(tuán)和完整產(chǎn)業(yè)鏈，抗生素品種研發(fā)實(shí)力不斷提升， 100余種抗生素品種實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化 [17]。全世界 75%的青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)于中國， 80%的頭孢菌素類抗生素 產(chǎn)于中國， 90%的鏈霉素類抗生素產(chǎn)于中國 [18]。生產(chǎn)企業(yè)曾有十幾家，主要有杭州制藥廠、揚(yáng)州制藥廠等。 然而因?yàn)殒溍顾氐亩拘試?yán)重，近幾年就只剩下華北制藥廠等五家藥廠在生產(chǎn)。 中國同時(shí)也是抗生素用量大國，醫(yī)院的藥物消耗量中， 30%左右為抗生素藥，有的基層醫(yī)院則高達(dá) 50%。中國在綠色抗生素生產(chǎn)和研發(fā)方面，仍然處于起步階段。自主創(chuàng)新，擁有先進(jìn)抗生素藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 隨著我國硫酸雙氫鏈霉素行業(yè)的發(fā)展，硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)核心技術(shù)應(yīng)用與研發(fā)成為業(yè)內(nèi)企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。硫酸雙氫鏈霉素核心技術(shù)是決定企業(yè)產(chǎn)品競爭力的關(guān)鍵。我國鏈霉素生產(chǎn)最居前列，目前，鏈霉素的研究主要有以下幾個(gè)方面：通過生物技術(shù)手段，例如原生質(zhì)體融合、質(zhì)粒 DNA轉(zhuǎn)化、 DNA重組等，產(chǎn)生高產(chǎn)、穩(wěn)定的菌株；發(fā)酵工藝的研究；提煉工藝的研究；酶技術(shù)工藝的研究。雙氫鏈霉素可由濕鏈霉菌產(chǎn)生，但通常以半合成方法生產(chǎn)由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，分子由鏈霉胍、鏈霉糖和 N甲基 L葡萄糖胺組成。由于鏈霉素生物合成中間體較難分離和測定，鏈霉素生物合成基因簇經(jīng)歷了復(fù)雜的生物化學(xué)和遺傳學(xué)研究過程，現(xiàn)在對其生物合成基因簇已有大致的了解。參與氨基環(huán)醇（鏈霉胍）的生物合成基因有青蟹 肌醇胺4磷酸脒基轉(zhuǎn)移酶基團(tuán)， N脒基鏈霉胺 6磷酸脒基轉(zhuǎn)移酶基因，青蟹 肌糖脫氫酶基因， N脒基 鏈霉胺 6磷酸轉(zhuǎn)移酶基因， D肌 肌醇 3磷酸化酶基因，青蟹 肌醇胺 4磷酸轉(zhuǎn)移酶基因， 3酮 N脒基 青蟹 肌醇胺氨基轉(zhuǎn)移酶基因， N脒基 青蟹肌醇胺脫氫酶基因 [22]。鏈霉素為白色無 定形粉末，在酸性條件下可以水解成鏈霉胍和鏈霉雙糖胺，進(jìn)一步水解可得到 N甲基 L葡萄糖胺。鏈霉素分子中還有醛基，可以被氧化劑氧化而降低抗菌活性 [23]。硫酸鏈霉素為白色或類白色粉末，無臭、味微苦、有吸濕性。鏈霉素屬窄譜抗生素，主要對革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、布魯氏菌、鼠疫桿菌等有抗菌作用。但對大多數(shù)革蘭氏陽性菌不如青霉素，對梭菌、真菌、立克次氏體、病毒等無效。臨用前加滅菌注射用水適量使溶解。硫酸雙氫鏈霉素是將鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基 氫化后所獲得的另一種鏈霉素制劑。但進(jìn)一步用純雙氫鏈霉素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雙氫鏈霉素亦可產(chǎn)生特異性抗體 [24]。一旦聽覺喪失則不易恢復(fù)。 近年來隨著動(dòng)物疫病的不斷增加和復(fù)雜化，鏈霉素的使用亦日趨泛濫，使其在動(dòng)物性食品中過量殘留，已成為危及人類身體健康的公共衛(wèi)生問題，并嚴(yán)重影響到貿(mào)易出口，從而受到國內(nèi)外的普遍關(guān)注 [25]。使 DNA 發(fā)生錯(cuò)讀，導(dǎo)致無功能蛋白質(zhì)的合成；使多聚核糖體分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷類進(jìn)入菌體，細(xì)菌細(xì)胞膜斷裂，細(xì)胞死亡 [26]。上面提到不能用于孕婦的主要原因就在于它可以影響胎兒的聽覺神經(jīng)，以后產(chǎn)生聽覺障礙。 2）產(chǎn)生鏈霉素過敏反應(yīng)的人很少，但還是有的。所以，有鏈霉素和其他藥物過敏史者不用或慎用。 4）有的病人可以出現(xiàn)口唇周圍和面部的麻木感。 鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素 鏈霉菌可以產(chǎn)生多種二次代謝物，包括各種物質(zhì)的分解酵素及抗生物質(zhì)。鏈霉菌是已知放線菌 (actinomycetes)中最大的族群，可產(chǎn)生高達(dá)一千多種的抗生物質(zhì)，許多重要的抗生素如放線菌素、鏈霉素、四環(huán)霉素、保米霉素、維利霉素、嘉賜霉素及康霉素等 ，都可由鏈霉菌生產(chǎn)。 生物農(nóng)藥中很大一部分是農(nóng)用抗生素，而鏈霉菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物又在農(nóng)用抗生素中占有重要地位，多種鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物被研制成農(nóng)用抗生素在生產(chǎn)上大力推廣，如井岡霉素、春雷霉素、中生菌素等在植物病蟲害防治方面取得的效果得到了大家的公認(rèn)。在植物體內(nèi)具有移行性，可干擾病原細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，如鏈霉素、干擾素、白細(xì)胞介素等。 3）核酸類抗生素：這類抗生素含有核酸類似物的衍生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系統(tǒng)，抑制其前驅(qū)物或酵素的合成，如保米霉素。 5）多烯類抗生素：由 25 ~ 37 個(gè)碳原子組成 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，含有 3 ~ 7個(gè)相鄰的雙鍵，可與病原真菌細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合，有破壞細(xì)胞膜的功能，如治霉菌素。 由于多數(shù)鏈霉菌具有分泌抗生物質(zhì)或細(xì)胞外酵素的能力，可以有效抑制植物病原菌。 鏈霉素遺傳工程的其它應(yīng)用 盡管鏈霉素的生物工程學(xué)重要特征是其產(chǎn)生抗生素能力的多樣性， 但它們生產(chǎn)工業(yè)用酶的潛力也不可忽視。遺傳工程技術(shù)問世以來，克隆外源基因，尤其是真核生物的基因大多使用大腸桿菌寄生系統(tǒng)。因此，人們逐漸注意 開發(fā)和理應(yīng)鏈霉素作為遺傳工程上表達(dá)和分泌異源基因產(chǎn)物的重要的寄主系遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 9 統(tǒng) [28]。鏈霉素可作為替代寄主來生產(chǎn)哺乳動(dòng)物蛋白，如胰島素、干擾素、白細(xì)胞介素或者重組疫苗等。 遼寧石油化工大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）用紙 10 第 2 章 鏈霉素生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)內(nèi)容 工藝設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想與目標(biāo) 硫酸雙氫鏈霉素常 用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染