【正文】 ? 1889年，德國醫(yī)學(xué)家胡思 明科夫斯基，為了研究人體胰腺的消化功能，將一只狗的胰腺切除掉。敏銳的科學(xué)思維使他們意識到這兩灘尿的成分一定不同。這說明糖尿病與胰腺之間有某種關(guān)系。但要從胰島中分離出分泌物并不容易，因為胰腺分泌的胰液中的許多酶會破壞胰島素。他想到母校 ——多倫多大學(xué)，那里的實驗室設(shè)備先進、試劑齊全。 ? 麥克里奧德教授礙于情面，答應(yīng)將實驗室借他一個暑期。 ? 班亭分析了同行失敗的原因后，設(shè)計了實驗方案。時間一天天過去了，可實驗并沒有取得進展。 ? 7月 27日，班亭重新又做了一次實驗。他們從這些胰腺中分離出一種液體，給因切除胰腺而患糖尿病的狗。 ? 麥克里奧德教授度假回來后，根本不相信實驗成果。當(dāng)班亭重新為麥克里奧德教授做了一次演示性質(zhì)的實驗后，教授信服了，表示要幫助班亭將實驗進一步開展下去，并為這個物質(zhì)起名 insulin（胰島素）。 ? 這樣，班亭成功地提取胰島分泌物的實驗得到醫(yī)學(xué)界承認(rèn)。 ? 1923年班廷和麥克勞德獲得醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎。當(dāng)時，班廷準(zhǔn)備放棄諾貝爾獎，因為獎金給了麥克勞德一份，而沒給貝斯特，他認(rèn)為貝斯特應(yīng)該承受他勞動應(yīng)得的一份。 磺胺類藥物 ? 由于顯微鏡技術(shù)提高，人們認(rèn)識到許多細(xì)菌。接著，多馬克又研究了“百浪多息”的毒性，發(fā)現(xiàn)小白鼠和兔子的耐受量為 500mg/kg體重，更大的劑量也只能引起嘔吐，說明其毒性很小。 ? 正在這時，多馬克唯的女兒因為手指被刺破，感染上了鏈球菌，生命垂危，無藥可救。 1935年，多馬克發(fā)表了有關(guān)藥物的實驗報告之后，立即引起了一系列磺胺類藥物的發(fā)明。 ? “百浪多息”的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用成功，使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進入化學(xué)醫(yī)療的新時代?；前放c細(xì)菌生長所需要的對氨基甲酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上十分相似，被細(xì)菌吸收而又不起養(yǎng)料作用，細(xì)菌就不得不死去。 青霉素 ? 弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌的過程中發(fā)現(xiàn)被霉菌污染，但霉菌周圍的葡萄球菌被殺死，于是他轉(zhuǎn)而培養(yǎng)這些霉菌。于是他推論，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長過程的代謝物，他稱之為青霉素。 ? 1929年 2月 13日，弗萊明向倫敦醫(yī)學(xué)院俱樂部提交了一份關(guān)于青霉素的論文。在當(dāng)時的技術(shù)條件下，即使對于專門的生化學(xué)家來說，提取青霉素也是一個重大的難題。 ? 20世紀(jì) 30年代，澳大利亞出生的病理學(xué)教授霍華德 錢恩組織了一大批人專門研究了溶菌酶的效能，再次發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的抗菌作用，于是決定重點研究抗菌物質(zhì)，美國洛克菲勒基金會提供了這項資助。他們當(dāng)機立斷，立刻把全部工作轉(zhuǎn)到對青霉素的專門研究上來。實驗結(jié)果證明，這些黃色粉劑稀釋三千萬倍仍然有效。 ? 1940年 8月，錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳葉刀》雜志上。并把自己培養(yǎng)了多年的青霉素產(chǎn)生菌送給了弗洛里。 ? 1941年 12月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。又在皮奧里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中，找到了一種叫做金菌青霉素青霉菌。當(dāng)時還發(fā)明了一種有兩層樓高的巨大的容罐，里面裝上 2萬 5千加侖營養(yǎng)湯，用巨大的攪棒在罐中不停地攪拌，使純凈的空氣源源不斷地通過容器內(nèi)的營養(yǎng)湯。有了這三個方面的突破，青霉素的產(chǎn)量一下子提高了。 1944年他在昆明西山極簡陋的條件下，與朱既明合作，制造出中國第一批 5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學(xué)名 ——青霉素。金雞納樹皮也是用來制造抗瘧疾藥物奎寧的主要原料，奎寧本身也有退熱的功效。 1873年， Harmon Northrop Morse首先通過對 硝基酚和冰醋酸的在錫催化下反應(yīng)合成了對乙酰氨基酚，但是在二十年之內(nèi)對乙酰氨基酚并沒有用于醫(yī)學(xué)用途。伯納德 阿克塞爾羅德（ Julius Axelrod）被分配研究非阿司匹林類退熱劑為何產(chǎn)生高鐵血紅蛋白癥（一種非致命的血液疾?。┻@一副作用。 1955年，對乙酰氨基酚在美國境內(nèi)上市銷售，商品名 Tylenol。這個時期典型的化合物有：默克制藥公司的鏈霉素，力達制藥公司的金霉素，培達公司的氯霉素，亞培制藥公司和禮來制藥公司的紅霉素，輝瑞制藥公司的四環(huán)素等，從這些藥品市場的利潤回報，促使制藥企業(yè)更重視科研工作，并開始建立專門的科研園區(qū)。順應(yīng)這個歷程，分析化學(xué)和儀器分析技術(shù)也得到了長足的發(fā)展，因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這導(dǎo)致了新一代的抗精神病藥物、催眠藥物、抗抑郁藥物和抗組胺藥物的產(chǎn)生。特別在心血管藥物方面出現(xiàn)了 60年代以普奈洛爾為代表的 B受體 阻滯劑， 70年代 80年代以卡托普利為代表的 ACE抑制劑和以硝苯地平為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂藥物；不良反應(yīng)比較少的新安眠藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物；以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥；口服避孕藥；抗癌藥物；以多巴胺為代表的治療帕金森氏癥藥物；治療哮喘的藥物等。所以，歐洲的新藥上市速度比美國快，但是，歐洲藥物不良反應(yīng)的情況也比美國嚴(yán)重。 ? 這個時期，在科學(xué)上理論設(shè)計（ rational design）比較有所發(fā)展，因為和一些疾病相關(guān)的酶、激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)的受體和底物的知識已經(jīng)成為研究人體生物化學(xué)過程和生理過程的基礎(chǔ)知識；同時期的科學(xué)發(fā)現(xiàn)還涉及阻滯目標(biāo)分子的功能。分子結(jié)構(gòu)改變，即所謂 metoo化合物的合成成為這個時期的特點。 ACE酶抑制劑 ? 1956年， Leonard T. Skeggs 和他的同事在血漿中發(fā)現(xiàn)了 ACE酶，轉(zhuǎn)換無效血管緊張素 I的有力血管緊張素 II被認(rèn)為是在血漿。同樣，緩激肽也完全通過一個肺循環(huán)迅速滅活和消失。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能減少血管緊張素 II的生成，并增加緩激肽的活性。 1970年代初，在抑制 ACE的增長的需要刺激構(gòu)效關(guān)系的研究。他們的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了發(fā)展的卡托普利，第一次口服活性的 ACE抑制劑于1975年的發(fā)現(xiàn)。第一個不包含巰基的 ACE 抑制劑依那普利于兩年后上市。 雙胍類藥物 ? 山羊巴戟被用來治療糖尿病已經(jīng)有好幾個世紀(jì)的歷史了。 ? 動物試驗顯示這些化合物對降低血糖有效，但隨著胰島素發(fā)現(xiàn)而被遺忘。 ? 首先是苯乙雙胍被廣泛應(yīng)用，但由于其副作用大而在 1977年退出了市場。 洛伐他汀 ? 1950年代，生化學(xué)家 Jesse Huff 和同事在默克公司研究膽固醇的生物合成，在 1956年，甲羥戊酸被默克的 Karl Folkers, Carl Hoffman等人提取， Jesse Huff 的研究顯示，甲羥戊酸是合成膽固醇的中間介質(zhì)。 1976年， Akira Endo在日本的三貢公司從真菌中分離了第一個抑制劑，康帕丁。而默克則發(fā)現(xiàn)了霉菌中分離了辛伐他汀。但由于它的結(jié)構(gòu)與康帕丁相似，鑒于后者的毒性，對它的臨床實驗也在 1980年被中止，并被要求增加動物毒性數(shù)據(jù)。大規(guī)模的臨床試驗證實了一這結(jié)果。 全反式維甲酸 +砷治療白血病 ? 維甲酸是維生素 A的一種衍生物，國外的報道表明這種藥物對急性早幼粒白血病細(xì)胞有一定作用，維甲酸有數(shù)種同分異