【正文】 藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)的 生產(chǎn)任務(wù) 嚴(yán)格實(shí)施人員上崗前的培訓(xùn)和上崗批準(zhǔn)，按照績(jī)效管理制度核查 和記錄人員的操作表現(xiàn)，與 QA共同制定人員繼續(xù)培訓(xùn)的方案 對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向 監(jiān)督 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備的清潔、使用、維護(hù)和運(yùn)行實(shí)施嚴(yán)格的管 理 強(qiáng)化物料使用前的核查、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)的管理 對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆 和差錯(cuò) 準(zhǔn)確、及時(shí)地記錄生產(chǎn)運(yùn)行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)報(bào)告 35 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的 GMP管理 加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)溝通，包括要各個(gè)部門之間的溝通與協(xié)調(diào)： 生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) 廠房基建和設(shè)備采購(gòu)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào) …… 36 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的 GMP管理 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)： 制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施 制定合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序，起草相應(yīng)的 SOP 對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 確定風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)的顧問成員，定期對(duì)已經(jīng)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧 分析 選擇一個(gè)產(chǎn)品或劑型為突破點(diǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，取得經(jīng)驗(yàn)后推廣 到其他產(chǎn)品或劑型 所有相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要積極參與到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng) 中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力 所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相關(guān)措施都要有記錄和報(bào)告 37 4. 人員管理 在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn) 定的。 38 4. 人員管理 人員管理應(yīng)加入風(fēng)險(xiǎn)思考： 質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊 生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施 如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由 QA監(jiān)控 如何對(duì)各種現(xiàn)場(chǎng)操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報(bào)告、收集和處理 跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào) 39 4. 人員管理 誰是關(guān)鍵人員？ 除了 GMP指南上提到的 ―至少應(yīng)包括 ‖的關(guān)鍵人員之外，還有哪些 崗位對(duì)藥品質(zhì)量的影響最大？ 建議通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序確定每個(gè)崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？ 如果操作出錯(cuò)，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？ 發(fā)生錯(cuò)誤的可能性有多大（可能性）？ 誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測(cè)性）？ 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這 些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。 確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計(jì)劃的適合性： 培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法 評(píng)估培訓(xùn)的效果（有效性） 正式上崗的批準(zhǔn)程序 45 4. 人員管理 完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善 也應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上： 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：人員差距（技能、知識(shí)、意識(shí)等） 風(fēng)險(xiǎn)分析：差距的危害分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計(jì)劃 風(fēng)險(xiǎn)降低：實(shí)施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法） 結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報(bào)告 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評(píng)估 此流程也可代入 ICH Q9的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序（見下圖） 46 FMEA 47 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)降低 回顧跟蹤 不接受 溝 通 ： 信 息 收 集 、 評(píng) 估 、 培 訓(xùn) 師 管 理 、 調(diào) 查 、 報(bào) 告 等 工 具 ： 問 卷 表 、 管 理 結(jié) 構(gòu) 圖 、 魚 骨 圖 、 等 培訓(xùn)計(jì)劃制定或修訂的啟動(dòng) 接受 4. 人員管理 通過差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定培訓(xùn)需求： 對(duì)照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評(píng)估人員質(zhì)量： 自我評(píng)估 班組負(fù)責(zé)人評(píng)估 QA評(píng)估 列出差距，確定哪些是風(fēng)險(xiǎn)最大的人員差距，起草評(píng)估報(bào)告，歸 納出培訓(xùn)需求 此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防 只有來自于第一線的實(shí)際培訓(xùn)需求才能制定有針對(duì)性的培訓(xùn)計(jì)劃 ，并對(duì)培訓(xùn)實(shí)際效果進(jìn)行評(píng)估 48 4. 人員管理 影響培訓(xùn)有效性的主要因素： 培訓(xùn)師： 應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評(píng)價(jià)信息 培訓(xùn)師的培訓(xùn)（ TTT）：培訓(xùn)的有效期 培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評(píng)價(jià) 培訓(xùn)的方式方法： 宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式 一對(duì)一或一對(duì)多輔導(dǎo)（ Coach）：經(jīng)驗(yàn)傳授 實(shí)際操作培訓(xùn)（ OJT）： SOPs 情景培訓(xùn)：?jiǎn)栴}解決或案例討論 自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)， elearning 跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨 其他方式：參觀、研討會(huì)、客戶交流等 49 4. 人員管理 培訓(xùn)的效果評(píng)估： 第一層級(jí)：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場(chǎng)反饋 第二層級(jí)：考試的分?jǐn)?shù) 第三層級(jí)：培訓(xùn)后的實(shí)際效果 第四層級(jí)：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益 第五層級(jí)：培訓(xùn)對(duì)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響 50 4. 人員管理 小結(jié)：人員的監(jiān)督管理 要預(yù)先識(shí)別人員操作可能發(fā)生哪些錯(cuò)誤，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析 確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施 對(duì)人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報(bào)告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針 對(duì)根本原因制定預(yù)防措施 定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施 要建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對(duì)培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提 高培訓(xùn)的針對(duì)性和有效性 定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和 監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施 51 52 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù) 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)： 無論是驗(yàn)證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。廠房設(shè)施設(shè) 備的確認(rèn)必須符合 URS，如果需要對(duì) URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的 變更程序，并重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評(píng)估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。 54 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 口服固體制劑廠房設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)制定 用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS），例如： 年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對(duì)廠房設(shè)備的要求 工藝流程和具體的技術(shù)解決方案 專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分 立設(shè)備，及設(shè)備的清潔驗(yàn)證 人流、物流，及可能的交叉污染 原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間 每臺(tái)設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間 每個(gè)房間的定義和需配套的公共設(shè)施資源 空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織 粉塵污染和捕塵 生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲(chǔ)和輸送等 …… 55 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗(yàn)證的壓力： 采用分立設(shè)備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時(shí)較難通過總殘留量不超 過 1/1000日劑量或總殘留小于 10ppm的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）： 56 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 使用 IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設(shè)備相 比有明顯優(yōu)勢(shì)： 提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量 減少粉塵和交叉污染風(fēng)險(xiǎn) 提高可追溯性和過程控制能力 更容易符合清潔驗(yàn)證要求 提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本 其他備選的廠房設(shè)計(jì)理念有： 自動(dòng)化控制系統(tǒng) 重力流系統(tǒng) 分離走廊系統(tǒng) 巷導(dǎo)車搬運(yùn)系統(tǒng) 57 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 制藥設(shè)備展會(huì)上看到的國(guó)產(chǎn) IBC系列設(shè)備： 58 59 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 自動(dòng)化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）： IBC清洗站 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)的示例： 60 61 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 因此，在廠房改造 /重建過程中，概念設(shè)計(jì)是重要步驟： 概念設(shè)計(jì)由 GMP專家和資深設(shè)計(jì)師承擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì) 化企業(yè)的 URS，并在廠房的概念設(shè)計(jì)中得以實(shí)現(xiàn)。 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 廠房設(shè)施設(shè)備的維護(hù)： 預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制定的程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取的常規(guī)維 修保養(yǎng)措施。 定期評(píng)估生產(chǎn)運(yùn)行過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，有些生產(chǎn)操作中的識(shí)別的 風(fēng)險(xiǎn)源自于廠房設(shè)備的不完善，可通過廠房設(shè)施設(shè)備的改造提升 生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理程序確定關(guān)鍵物料的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS），作為 選擇合格供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)定期對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析制定現(xiàn)場(chǎng) 審核表，并對(duì)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)員進(jìn)行有效的培訓(xùn)。 66 6. 倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理 關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理： 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：根據(jù)制劑的特殊技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的 ―用戶標(biāo)準(zhǔn) ‖ 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：收集資料，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，收集的資料包括 供應(yīng)商資質(zhì)證明文件 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與 URS的差距 供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng) GMP審計(jì)報(bào)告（起草風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的審核清單） 其他：如原料藥雜質(zhì)檔案 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決 風(fēng)險(xiǎn)降低：關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)，增加備用供應(yīng)商等 風(fēng)險(xiǎn)接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放 風(fēng)險(xiǎn)審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核 67 6. 倉(cāng)儲(chǔ)與物料管理 倉(cāng)儲(chǔ)的現(xiàn)場(chǎng)管理，包括以下內(nèi)容： 物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案 物料的儲(chǔ)藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動(dòng)物的控制，控制 措施的有效性評(píng)估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理 物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題 物料的標(biāo)識(shí)：標(biāo)識(shí)應(yīng)跟隨每一個(gè)包裝 物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題 物料的發(fā)放：稱重的問題 倉(cāng)儲(chǔ)信息的記錄、歸檔和回顧：倉(cāng)儲(chǔ)信息應(yīng)具備可回顧性 物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品 的儲(chǔ)存環(huán)境 68 / / FMEA 7. 生產(chǎn)工藝過程控制 生產(chǎn)工藝的研發(fā)： 首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（ QTPP, Quality Target Product Profile） 識(shí)別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（ CQAs） 研究原輔料成分的質(zhì)量特性 選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs） 制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略 研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對(duì) 藥品 CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。 69 70 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)降低 回顧跟蹤 不接受 溝 通 ： 知 識(shí) 經(jīng) 驗(yàn) 信 息 收 集 共 享 、 評(píng) 估 、 調(diào) 查 、