【正文】 同時操作的風(fēng)險？ 不同產(chǎn)品的風(fēng)險 ? 產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？ 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 27 總結(jié) ?根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險評估做出檢查計劃，確定檢查重點 ?檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。 ?第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與 GMP的關(guān)聯(lián) 藥品認(rèn)證管理中心 202304 33 一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點 （一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定 ?并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進(jìn)行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。 ?關(guān)鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面 單元操作中的風(fēng)險是否存在控制措施； 為了預(yù)防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風(fēng)險，單元操作的控制措施是否必須的 藥品認(rèn)證管理中心 202304 35 二、原料藥的 工藝流程和生產(chǎn)特點 （一）原料藥生產(chǎn)的特點 ?往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 /或生物變化過程 ?具有較為復(fù)雜的中間控制過程 ?生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 ?不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 ?同一反應(yīng)設(shè)備有時會于不同的反應(yīng) ?自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 ?有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 ?污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中 藥品認(rèn)證管理中心 202304 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級潔凈區(qū) 過濾 水解、分層 脫色 過濾 結(jié)晶 離心 過篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 藥品認(rèn)證管理中心 202304 37 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進(jìn)行監(jiān)控 ?pH控制、反應(yīng)終點、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 ?應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗類型和范圍。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 38 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 39 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 ?取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用時，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽? 當(dāng)對 API中間產(chǎn)品取樣時，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 40 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險因素如下： –物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性 ?不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 藥品認(rèn)證管理中心 202304 41 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義） ?將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 42 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 43 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。 ?混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 45 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （一） 返工和重新加工 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 ? 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 47 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）溶劑回收 ?回收溶劑的檢驗項目： 多于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 少于初始進(jìn)廠溶劑？ ?回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 高于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 低于初始進(jìn)廠溶劑？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 48 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （三）經(jīng)檢驗 不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 49 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 應(yīng)當(dāng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。 ? 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 50 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。 ? 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。 ? 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 52 總結(jié) ?原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其 GMP檢查更需要注重風(fēng)險原則。 ?檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 53 謝謝大家！ CCD 藥品認(rèn)證管理中心 無菌藥品生產(chǎn)管理 李 茜 藥品認(rèn)證管理中心 2023版藥品 GMP定義 ?無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 無菌藥品特性 ?無菌 ?無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 ?無不溶性微粒 ?高純度 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 57 無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng) 最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 58 最終滅菌產(chǎn)品 ?常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑 ?產(chǎn)品通常是耐