3藥物作用的生命科學(xué)基礎(chǔ)-在線瀏覽
2025-01-30 10:43本頁面
【正文】 物學(xué)效應(yīng) 研究目的 優(yōu)化分布、使易于吸收消除藥物不良性質(zhì) 優(yōu)化生物利用度、研究時效關(guān)系 達(dá)到最大活性、最小毒副作用提高選擇性 2023/1/16 藥 物 血 液 藥 物 游離 結(jié)合 組織 肝 非胃腸道 代謝 胃腸道 吸收 排泄 重吸收 分布 藥物在體內(nèi)過程 消除 藥動相 藥效相 作用部位 藥理作用 生物大分子 2023/1/16 影響 因素 藥物分 子因素 生物學(xué) 因素 包括藥物分子與細(xì)胞間隔、細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)外體液、蛋白、酶等生物大分子等之間的相互作用以及由這寫相互作用所的決定藥物的吸收、分布及消除特征和生物利用度 。 2. 與作用部位的受體發(fā)生作用 。 藥物的分子結(jié)構(gòu)決定藥理活性、毒副作用和藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此通過對于藥物分子的結(jié)構(gòu)的改造可以達(dá)到改變其藥代動力學(xué)性質(zhì)的目的。 2023/1/16 藥效與生物效應(yīng)緊密相連，藥物若不能以有效濃度到達(dá)作用靶點并維持足夠時間，或在轉(zhuǎn)運過程中產(chǎn)生有毒的代謝物，仍然不能作為藥用。 The Principle of Drug Design— 第二章 分子生物學(xué)基礎(chǔ) 機體對藥物的作用 分子藥理學(xué)基礎(chǔ) 2023/1/16 2機體對藥物的作用 一、藥物作用過程 二、藥物的轉(zhuǎn)運過程 三、 藥物代謝 2023/1/16 一、 藥物在體內(nèi)的作用 藥物與機體發(fā)生的相互作用主要包括藥物對機體的作用（藥效學(xué)方面的問題）以及機體對藥物的作用， 機體本身對藥物這個外源性物質(zhì)所產(chǎn)生的影響是多種多樣，既有物理化學(xué)方面的作用，也存在使藥物分子發(fā)生化學(xué)變化的反應(yīng)，這兩種作用的結(jié)果顯示出藥物分子及其代謝物的時間（體內(nèi)藥物留存時間）和空間（體內(nèi)藥物分布狀況）的特征，并決定藥物對于機體的作用強度、選擇性和持續(xù)時間。機體對于藥物的作用實際上是藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容。故藥代相和藥物代謝研究仍屬于藥物的 RD期，也是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計先導(dǎo)物的重要方面 。 2023/1/16 1. 首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位 。 這兩個因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 機體對藥物的作用過程 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的因素包括溶解度 （ solubility)、脂水分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、官能團間的距離、晶形及顆粒的大小以及分子的立體效應(yīng)等。 有的藥物雖轉(zhuǎn)運到達(dá)作用部位，但 與受體嵌和 不良 ,同樣療效不佳 (與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切 )。藥物在 運轉(zhuǎn) 過程中，必須 透過各種生物膜 （如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。 藥物在作用部位達(dá)到 有效濃度 ， 是藥物與受體結(jié)合的基本條件。 2023/1/16 ㈠ 、藥物的吸收 吸收 藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 藥物濃度大，吸收面積廣 局部血流快，可使吸收加 快。 2023/1/16 多數(shù)藥物按 簡單擴散 物理機制進(jìn)入體內(nèi)。 少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如 5氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體 主動轉(zhuǎn)運而吸收的，這一主動轉(zhuǎn)運機制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先 崩解 、 溶解 后才可能被吸收。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 難溶的物質(zhì)而如硫酸鋇，它既不溶于水又不溶于脂肪，雖大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃腸道造影。 通過各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、 DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。 口服藥物 強親水性或強親脂性都將顯著降低藥效或無效 。解離度的大小與藥物的電離常數(shù)和體液的 pH有關(guān)。 ◎ 藥物以脂溶性的 分子通過生物膜， ◎ 在膜內(nèi)解離成離子，以 離子型起作用。 ※ 與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。 2023/1/16 酸性有機藥物如水楊酸類、巴比妥類，在酸性的胃液中不離解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。 通過結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物的 Ka或 Kb，可以增加藥物在不同部位的吸收量。 （ 2）抗菌活性最強具有適宜的分子、離子比。 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。 2023/1/16 ⑶ 藥物濃度、吸收面積以及局部血流速度 一般地說，藥物濃度大，吸收面積廣，局部血流快，可使吸收加快。 2023/1/16 ⑴ 藥物的分布 給藥后藥物隨血液轉(zhuǎn)運至機體各組織稱為 分布 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官 分布 ，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為 再分布 藥物的分布直接影響藥效，如果分布的部位離作用部位很遠(yuǎn)，作用部位的血藥濃度很難達(dá)到治療濃度，藥效就難以發(fā)揮。 藥物儲存庫：當(dāng)血藥濃度下降時與蛋白結(jié)合的藥物逐漸釋放； 緩沖作用：血中含大量的碳酸鹽、磷酸鹽和蛋白質(zhì)可以中和酸性（或堿性）的藥物 2023/1/16 ⑴ 影響藥物分布的因素 藥物的 分布 藥物吸收入血后隨血液循環(huán)向全身分布的過程 機體組織 的特殊親 和力 屏障的 影響 藥物與血漿 蛋白的結(jié)合 毛細(xì)血管壁屏障 血腦屏障 胎盤屏障 碘濃集于甲狀腺中，氯 喹在肝中濃度比血漿中 濃度約高數(shù)倍百倍； 2023/1/16 ①藥物的理化性質(zhì)的影響 藥物吸收進(jìn)入血液后，隨體內(nèi)血液循環(huán)向全身分布，有的分布均勻，有的分布并不均勻。 2023/1/16 ② 體內(nèi)的自身保護(hù)機制屏障的影響 藥物分布至作用部位，必須透過不同的屏障，如毛細(xì)血管壁、血腦屏障、胎盤等。藥物透過血腦屏障的速度與 pH=配系數(shù)成正比， p越小，離解程度越大頭過血腦屏障的速度越小。 藥物通過胎盤屏障也是取決于分子的脂溶性和解離度 藥物在體內(nèi)不同部位的分布與藥物的理化性質(zhì)有關(guān) 2023/1/16 ③ 藥物與蛋白的結(jié)合 影響藥物分布的另一個因素是藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的能力。保持自由狀態(tài)的藥物可以通過生物膜。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合和離解的速度都很快，結(jié)合的程度取決于親和力、蛋白的結(jié)合能力、蛋白和藥物的濃度等。 α1酸性糖蛋白在炎癥、緊張和惡性腫瘤時增高，肝病時降低。 （復(fù)合物）不易通過細(xì)胞膜，影響分布。 排泄途徑：藥物及其代謝物多數(shù)由腎和膽道隨尿和膽汁排泄。 未代謝者可由腎小管膜再吸收利用。 藥物的排泄 drug excretion 轉(zhuǎn)運過程 2023/1/16 水溶性的藥物或生物轉(zhuǎn)化為水溶性的藥物的主要排除方式。 消除在腸 pH條件下解離不能被重吸收的有機陰離子或陽離子。 ㈣、藥物轉(zhuǎn)運過程的調(diào)節(jié) 2023/1/16
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