【正文】 聚氧乙烯蓖麻油乙醇水共溶劑系統(tǒng)來(lái)復(fù)溶，生理鹽水稀釋后注射給藥。采用此方法可以將脂溶性藥物分散在一些玻璃化溫度較高的無(wú)定型輔料中，使藥物保持在無(wú)定型狀態(tài)，可顯著提高藥物的溶解速度和藥物的溶解度。　　促進(jìn)藥物結(jié)晶 叔丁醇水共溶劑體系制備固體分散體可以使藥物保持在無(wú)定型狀態(tài)。這是因?yàn)椋宥〈嫉募尤霑?huì)改變水的結(jié)晶狀態(tài)，進(jìn)而也會(huì)使溶在水中的藥物結(jié)晶狀態(tài)發(fā)生改變。磷霉素鈉屬難凍結(jié)的物質(zhì)，因?yàn)樗幬锖退慕Y(jié)合力很強(qiáng)，形成水合物的凝固點(diǎn)急劇下降到零下50℃左右，普通的凍干機(jī)很難將其凍結(jié)，同時(shí)很低的溫度也使藥物的凍干周期大大延長(zhǎng)?！　　鲋苽涠喾N分散體系　　制備脂質(zhì)體 以叔丁醇作為溶劑溶解磷脂，經(jīng)凍干后得到結(jié)構(gòu)疏松的磷脂固體，加入水可以迅速水化制成脂質(zhì)體。　　最近，沈陽(yáng)藥科大學(xué)的科研人員發(fā)明了一種新的脂質(zhì)體制備工藝，即將相變溫度低的大豆磷脂溶于叔丁醇，進(jìn)一步與蔗糖水溶液按適當(dāng)比例混合，得到澄明溶液，凍干得到固體分散體，加水水化，即可得到粒徑均勻的小單室脂質(zhì)體。在凍干過(guò)程中，磷脂的叔丁醇溶液先析出結(jié)晶，這種結(jié)晶的形成被黏度較大的糖溶液限制，只能形成較小的粒徑。吸附在兩相界面的磷脂在凍干過(guò)程中隨叔丁醇升華，形成定向排列磷脂雙分子層片斷，由于雙分子片斷足夠小，水化后形成了小單室的脂質(zhì)體。此方法可縮短凍干周期。制備非離子表面活性劑囊泡 磷脂以外的一些非離子表面活性劑，也可以與水溶性介質(zhì)共溶于叔丁醇水體系，冷凍干燥得到凍干分散體，水化后得到非離子表面活性劑囊泡。通常的做法是，將高分子共聚物和藥物共溶于水中，此法對(duì)于很多水溶性差的藥物來(lái)說(shuō)，會(huì)造成載藥量減少，并且由于高分子材料自身的水溶性較差，很多時(shí)候需要將兩者共同溶于有機(jī)溶劑中，然后用水透析出去。這些方法都比較復(fù)雜且不經(jīng)濟(jì)。其方法是將藥物與高分子共溶制備澄明溶液，凍干后的固體分散物加水水化后即得到小于100納米的膠團(tuán)?！　　龈倪M(jìn)制劑工藝路線　　由于叔丁醇水共溶劑體系可以將水溶性和脂溶性的物質(zhì)共同溶解在一起，溶劑可以在凍干后除去。　　蛋白質(zhì)肽類的口服給藥一直是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。研究人員采用叔丁醇水共溶劑體系，冷凍干燥制備含有蛋白質(zhì)多肽的磷脂分散體，將這種凍干分散體溶于油溶液中，制成包裹水溶性蛋白質(zhì)多肽的反膠團(tuán)油溶液。常規(guī)冷凍干燥采用乙醇為溶劑溶解難溶性藥物，由于乙醇的溶解能力有限，通常需要使用較多的溶劑，并且含乙醇的共溶劑體系不易凍結(jié)，冷凍干燥效果不好。由于叔丁醇溶解難溶性藥物的能力強(qiáng)于乙醇，且凍結(jié)完全，干燥迅速，此方法提供了一種方便的制備環(huán)糊精包合物的新工藝。其中，叔丁醇被認(rèn)為是最適合制劑的凍干溶劑。純的叔丁醇在室溫下（25℃）就可以凍結(jié)，與水混合后也可以在零下幾度凍結(jié)，在現(xiàn)有的凍干機(jī)中都可以完全凍結(jié)。蒸汽壓高有利于升華，節(jié)省凍干時(shí)間。這一點(diǎn)極為重要，可以增大一些脂溶性藥物在水中的溶解度，同時(shí)對(duì)一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，加入適量的叔丁醇可以抑制藥物的分解，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。在凍干過(guò)程中，大部分叔丁醇可在一次干燥階段升華，在制劑中殘留量很低。而當(dāng)少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇水共溶劑后，可以改變水的結(jié)晶狀態(tài)，在凍結(jié)過(guò)程中形成針狀結(jié)晶，具有大的表面積,同時(shí)冰晶升華后，留下了管狀通道，使水蒸氣流動(dòng)阻力大大減小，升華速率顯著提高，因此可用叔丁醇來(lái)加快冷凍干燥過(guò)程中的傳質(zhì)過(guò)程。三、蛋白質(zhì)藥品冷凍干燥技術(shù)研究1 引言從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)得知，目前國(guó)內(nèi)已有注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、注射用重組人干擾素α2b、凍干鼠表皮生長(zhǎng)因子、外用凍干重組人表皮生長(zhǎng)因子、注射用重組鏈激酶、注射用重組人白介素注射用重組人生長(zhǎng)激素、注射用A群鏈球菌、注射用重組人干擾素α2b、凍干人凝血因子VⅢ、凍干人纖維蛋白原、間苯三酚口服凍干片等凍干藥品獲準(zhǔn)上市。2 藥品凍干損傷和保護(hù)機(jī)理　　藥品冷凍干燥是一個(gè)多步驟過(guò)程，會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力?！　∫虼耍瑸榱吮Ｗo(hù)藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護(hù)劑?！　〕Ｓ玫谋Ｗo(hù)劑有如下幾類物質(zhì)：　　a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；　　b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；　　c) 無(wú)水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；　　d) 表面活性劑：Tween 80等；　　e) 氨基酸：L絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；　　f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；　　由于冷凍干燥過(guò)程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護(hù)劑保護(hù)藥品活性的機(jī)理也是不同的，可以分為低溫保護(hù)和凍干保護(hù)。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護(hù)劑作用。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護(hù)劑分子。蛋白質(zhì)保護(hù)劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過(guò)程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)?！　≡趦龈蛇^(guò)程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機(jī)理不再適用。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過(guò)氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)?！　) 玻璃態(tài)假說(shuō)。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結(jié)晶，且分子擴(kuò)散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護(hù)劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈段運(yùn)動(dòng)受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護(hù)作用。事實(shí)上，無(wú)論是水替代假說(shuō)還是玻璃態(tài)假說(shuō)，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實(shí)現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。因此在凍結(jié)過(guò)程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問(wèn)題。 配方的影響　　配方中的固體含量會(huì)影響凍結(jié)和干燥過(guò)程。尤其在干燥過(guò)程中，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣會(huì)把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時(shí)甚至?xí)У秸婵帐耶?dāng)中。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過(guò)程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑，它們既是有效的低溫保護(hù)劑又是很好的凍干保護(hù)劑，它們對(duì)凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻(xiàn)還研究了其它保護(hù)劑的凍結(jié)特性。 凍結(jié)方式　　凍結(jié)方式不同，產(chǎn)生的冰晶的形態(tài)和大小就不同，而且會(huì)影響后繼的干燥速率和凍干藥品質(zhì)量?！　∪蜻^(guò)冷結(jié)晶是指全部藥液處于相同或相近的過(guò)冷度下進(jìn)行凍結(jié)的方式。　　全域過(guò)冷結(jié)晶按凍結(jié)速率的快慢可分為慢速凍結(jié)和快速凍結(jié)。相反，慢速冷卻產(chǎn)生較大的冰晶，并且存在凍結(jié)濃縮的現(xiàn)象。由于長(zhǎng)成的冰晶細(xì)小，而且有水平方向的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致干燥階段的傳質(zhì)阻力很大，升華速率降低?！　ames A Searles等人認(rèn)為冰晶成核溫度是全域過(guò)冷結(jié)晶的重要因素，因?yàn)樗巧A速率的主要決定因素。正是冰晶成核溫度的隨機(jī)性導(dǎo)致升華干燥速率的不均勻性以及與形態(tài)相關(guān)的參數(shù)，如凍干藥品表面積和解吸干燥速率。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結(jié)方式。用這種方式凍結(jié)的樣品的冰晶在垂直方向呈現(xiàn)煙囪狀，在藥品表面沒(méi)有凍結(jié)濃縮層，而且整個(gè)藥品的結(jié)構(gòu)均一性很好，因此在干燥時(shí)的傳質(zhì)阻力很小，加快了凍干速率。擱板溫度為+10℃的條件下，讓溶液開(kāi)始表面凍結(jié)，形成1～3mm左右的冰晶薄層。在這種條件下長(zhǎng)成的冰晶粗大，也呈煙囪狀。分析凍干藥品時(shí)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)甘露醇，采用這種方式凍結(jié)的凍干品的剩余含水量比采用一般凍結(jié)的要多；但對(duì)蔗糖和甘氨酸，兩者差別不大?！　鼋Y(jié)方式不同，產(chǎn)生的冰晶形態(tài)和大小就不同，后繼的干燥速率也不同。但是無(wú)論采用哪種凍結(jié)方式，藥品溶液必須部分或全部實(shí)現(xiàn)玻璃化凍結(jié)，以保護(hù)藥品藥性。 退火　　退火是指把凍結(jié)藥品溫度升到共熔溫度以下，保溫一段時(shí)間，然后再降低溫度到凍結(jié)溫度的過(guò)程。在凍結(jié)過(guò)程特別是快速凍結(jié)過(guò)程中，配方中結(jié)晶成分往往來(lái)不及完全結(jié)晶。此外，凍結(jié)濃縮液中也會(huì)有一部分水來(lái)不及析出，使其達(dá)不到最大濃縮狀態(tài)。時(shí)，會(huì)促進(jìn)再結(jié)晶的形成使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水結(jié)晶完全。從非晶相中除去Tg39。Barry J Aldous在研究非晶態(tài)碳水化合物的水合物結(jié)晶規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由31℃上升到79℃，大大提高了穩(wěn)定作用。James A Searles等人研究認(rèn)為不同的成核溫度產(chǎn)生不同的冰晶形態(tài)和粒徑大小，繼而導(dǎo)致升華干燥的速率的不均勻。研究證實(shí)退火過(guò)程中的相行為和重結(jié)晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和藥品均勻性。但是目前由于實(shí)驗(yàn)手段不夠先進(jìn)和理論知識(shí)比較缺乏，退火機(jī)理尚有疑問(wèn)，退火參數(shù)的選取仍然沒(méi)有依據(jù)。 干燥　　藥品冷