大劑量口服白消安在異基因造血干細胞移植預(yù)處理患者體內(nèi)的藥代動力doc-在線瀏覽
2024-08-28 01:35本頁面
【正文】 1（dose1表示第1劑量、dose9表示第9劑量,下同）。首劑量的AIC=177。）μmol）min1；第9劑量的AIC=177。）μmol）min1。表2 alloHSCT預(yù)處理患者口服白消安1mg/kg后的藥動學(xué)參數(shù)Tab. Pharmacokinetic parameters after oral administrating busulfan 1mh/kg in alloHSCT patients（n=8）參數(shù)名稱單位dose1dose9P值177。sRSD%t1/2(min)177。 Ke(1/min)177。 Vd/F(L/kg)177。 CL/F(L/min/kg)177。 AUC(0t)μmol/L*min177。 AUC(0∞)μmol/L*min177。 Ka(1/min)177。 t1/2ka(min)177。 tmax(min)177。 Cmaxμmol/L177。 MRT(0t)(min)177。 MRT(0∞)(min)177。 首劑量的平均濃度為（177。）μmol/L，二者有顯著差異（P=）。8例患者移植物植入良好，中性粒細胞恢復(fù)至＞109/L的時間為11～14天(中位數(shù)12天)、血小板恢復(fù)至＞50109/L的時間為14～53天(中位數(shù)17天)；另1例患者中性粒細胞恢復(fù)至＞109/L的時間為12天，但血小板植入不良，一直＜20109/L。首先是口服劑量較大，而目前市場銷售的白消安口服劑型只有2mg/粒的規(guī)格，一個60kg體重的患者單次用量將達30粒之多，通常要分次服完，這樣在體內(nèi)就會形成多相吸收特征[6]；其次是白消安的生物利用度個體差異很大，成人有2倍的差異，兒童有5倍之差[7]；另外，年齡、疾病狀況、肝臟功能等情況不同，會導(dǎo)致白消安藥動學(xué)特征的顯著差異，如Grochow等[8]對成人和兒童口服白消安后的藥代動力學(xué)特征進行了比較，發(fā)現(xiàn)代謝速率與年齡有關(guān)，兒童代謝較快，清除率（CL/F）約是成人的2倍；BertholleBonnet等[9]分析了基礎(chǔ)疾病對白消安藥動學(xué)的影響，在入院診斷分別為代謝性疾病、血紅蛋白病、惡性血液病和免疫功能低下等四組患者中，吸收速率常數(shù)（Ka）和表觀分布容積（Vd/F）基本一致，而CL/F和AUC有顯著的差異，其中血紅蛋白病組患者口服白消安的CL/F較快（），而免疫功能低下組患者的CL/F最低（）。本文在國內(nèi)首次對異基因造血干細胞移植預(yù)處理患者口服大劑量白消安的藥代動力學(xué)特征進行了初步研究，發(fā)現(xiàn)單劑量和多劑量口服白消安的體內(nèi)過程均符合一級吸收的一室藥動學(xué)模型，且主要藥動學(xué)學(xué)參數(shù)如t1/2 、Ke 、Ka、Vd/F、CL/F、Ka 等有顯著的個體差異，與國外文獻報道相似[3,4]。）μmol/L、AUC為（2000177。Bostrom等[12]深入研究了不同年齡、不同疾病的患者口服大劑量白消安（1mg/kg）進行移植前預(yù)處理時的藥代動力學(xué)性質(zhì)，結(jié)果表明首劑量白消安的主要藥動學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax、Vd/F、CL/F等存在顯著的個體差異，這種個體差異在不同年齡、不同原患疾病的患者中都存在；整組患者的AUC為（970177。793）、（1370177。1090）μmol/L*min，其中成年組的AUC值明顯超過本文結(jié)果。本文結(jié)果顯示，與首劑量相比，第9劑量的tmax明顯提前，Cmax顯著高于首劑量，AUC(0t)和AUC(0∞) 也明顯增加（P＜），說明第9劑白消安口服吸收速度和吸收程度高于首劑給藥，似乎表明白消安多次口服給藥后，其生物利用度有增加的趨勢，但Ka并沒有顯著的變化，同時藥物消除速率常數(shù)（Ke）和消除半衰期也沒有顯著改變（P＞）；與首劑量相比，第9劑量的Vd/F變小，CL/F減少（P＜），說明大劑量白消安多次口服給藥后，在體內(nèi)存在一定程度的蓄積現(xiàn)象，Cmax和AUC的增加可能與藥物蓄積有關(guān)。 發(fā)生這種改變的機制尚不清楚，可能與藥物相互作用有關(guān)，也可能系藥物代謝改變有關(guān)。本文9例患者的Css均在有效濃度范圍內(nèi)，8例患者移植物植入良好，未發(fā)生VOD等嚴(yán)重預(yù)處理相關(guān)毒性反應(yīng)；，穩(wěn)態(tài)AUC(06h)為1051μmol/L*min，也在有效濃度范圍內(nèi)。本院預(yù)處理用白消安已經(jīng)改為靜脈用劑型，因而本文樣本量有限，研究結(jié)果難免以偏概全，但畢竟是國內(nèi)首次研究報道，對于全面了解我國患者口服大劑量白消安的藥動學(xué)特征有參考價值。參考文獻[1] 朱康兒,徐揚,鐘雋,等. BUCTX2預(yù)處理方案異基因造血干細胞移植治療白血病60例[J].中華血液學(xué)雜志,2002,23(7):349
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