【正文】 和計劃的措施；評價和報告的重大事件。 （1）溝通交流需由申請人主動申請，填寫《新藥注冊特殊審批溝通交流申請表》，提交擬討論的問題及相關(guān)資料等。 （2）一般藥品審評中心審評收到申請表后，3個工作日轉(zhuǎn)至所在審評部門的主審人，主審人組織相關(guān)人員進行審核，15個工作日內(nèi)確定是否同意溝通交流，以及同意溝通交流的問題，并以《溝通交流申請回復(fù)單》的形式告知申請人。 （3）經(jīng)審核同意進行溝通交流的，對于已獲準實行特殊審批的注冊申請，藥品審評中心應(yīng)在1個月內(nèi)安排與申請人溝通；對于符合規(guī)定第十一條規(guī)定的，藥品審評中心應(yīng)在3個月內(nèi)安排與申請人溝通。溝通交流時間一般不宜超過90分鐘。 （4）會議紀要撰寫人需在20個工作日內(nèi)完成溝通交流會會議紀要。會議紀要納入該品種的檔案資料中。 特殊審批品種溝通交流會會議紀要撰寫格式：主要是針對溝通交流會會后紀要的格式進行了規(guī)定。 特殊審批品種公示信息主要是供公眾和中心內(nèi)部人員查詢以及統(tǒng)計使用。 日本的藥品監(jiān)管起步早于我國，藥事法在1960年就已經(jīng)頒布，而且在發(fā)展過程中不斷修訂，相對比較完善。國家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺了局令28號之后，各項實施細則相繼發(fā)布。 我國和日本，在管理方式雖然略有不同，但是針對部分藥品的管理采取的不論是特殊審批還是優(yōu)先審查，初衷是一致的，就是鼓勵研制新藥，并能夠為受嚴重疾病或者罕見疾病折磨的患者盡早提供安全有效的治療藥物。從疾病本身而言，或者是罕見的，或者是嚴重的，甚至于是致命的。從程序來講，藥品主管當局對這類藥品是否符合上述條件需要認定。進入該通道的品種在順序上獲得優(yōu)先。目的是通過早期介入，盡早發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，通過科學(xué)合理的方式進一步縮短研發(fā)特殊品種所需要的時間。如，我國沒有對罕見病用藥品有明確的定義和認定，而在包括日本在內(nèi)的許多國家和地區(qū)已經(jīng)對此類藥品在多方面給予了支持和優(yōu)惠。另外，我國的新藥注冊特殊審批相關(guān)管理規(guī)定在受理、審評、審批等各管理環(huán)節(jié)的實踐過程中還將不斷得到完善，并需借鑒國外的管理方式，同時還應(yīng)得到各方面的理解和支持。 本文僅對兩國相關(guān)管理作了簡要的介紹和比較，還請?zhí)岢鰧氋F意見和建議。 納米技術(shù)是當前國際國內(nèi)的熱點技術(shù)方法，并已經(jīng)延伸至制藥領(lǐng)域。目前納米藥物研發(fā)逐漸成為熱點，已有部分納米藥物處于臨床試驗之中，但上市品種并不多，這是因為納米藥物的安全有效性特征尚需深入探索，納米藥物能否為臨床治療需求提供獲益尚需進一步驗證。 納米藥物的藥理毒理研究可以求證其藥學(xué)制劑特征，同時也可為后續(xù)臨床試驗?zāi)繕颂峁┬畔?。國?nèi)有申請人正在研發(fā)并開始申報納米藥物，但由于對此類品種臨床前評價的認知尚不成熟，進一步推進的把握度不高。1. 會議簡介會議也邀請了國內(nèi)具有相關(guān)經(jīng)驗的安評單位和專家參會，如中檢院安全評價中心、上海藥物安全評價中心。 本次會議討論的內(nèi)容包括：藥物載體系統(tǒng)中納米顆粒的系統(tǒng)毒性；siRNA納米脂質(zhì)體及其潛在毒性評估；非臨床安全性評價中納米藥物的病理學(xué)；有關(guān)納米藥物的毒理研究和臨床試驗的技術(shù)法規(guī)。 經(jīng)過會議討論，初步了解并掌握了國際上納米藥物的開發(fā)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管機構(gòu)的態(tài)度，掌握了按分類管理的非臨床研究評價要點，為下一步國內(nèi)大范圍討論技術(shù)要求提供了素材。 納米藥物基本可概括為兩種情況，一是將原料藥直接加工制成納米粒，二是采用納米級高分子納米粒（nanoparticles, NP）、納米球、納米囊等為載體，與藥物以一定方式結(jié)合在一起后制成的藥物制劑，粒徑一般不超過500nm。就納米藥物粒徑來說，F(xiàn)DA認為1100 nm，Abbott專家認為5200 nm，而Pfizer專家則認為1000nm以下都有可能是納米藥物。因此關(guān)于納米藥物的定義尚需管理層方面的認識統(tǒng)一。 納米藥物與常規(guī)藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強等特性，因此可能具有以下特點：1）緩釋藥物，改變藥物在體內(nèi)的半衰期，延長作用時間；2）減輕或消除毒副作用，在保證藥效的前提下減少藥用量，或由于耐受性改善而提高療效；3）改變膜轉(zhuǎn)運機制；增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收及細胞內(nèi)藥效的發(fā)揮； 4）增加藥物表觀溶解度，提高制劑的載藥量；5）有利于藥物的局部滯留，增加藥物與腸壁接觸的時間和面積，提高口服藥物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等對藥物的水解，提高藥物胃腸穩(wěn)定性，可保護核苷酸，防止其被核酸酶降解；可幫助核苷酸轉(zhuǎn)染細胞并起到定位作用； 7）建立一些新的給藥途徑。 納米藥物的藥學(xué)特性對其藥理毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會影響到體內(nèi)特征，繼而影響其藥效和毒性。 體內(nèi)有些組織中的毛細血管內(nèi)皮細胞間是不連續(xù)的，這些不連續(xù)內(nèi)皮細胞連接存在一些窗口結(jié)構(gòu)，而這些窗口結(jié)構(gòu)有助于納米顆粒通過內(nèi)皮細胞進入這些組織，從而實現(xiàn)納米顆粒在組織中的吸收。人體中的腫瘤組織也往往具有不連續(xù)的內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)，這有助于提高藥物在腫瘤組織的滲透和滯留，很多抗腫瘤藥物也是基于此解剖結(jié)構(gòu)設(shè)計以納米顆粒作為藥物載體，達到向腫瘤組織靶向用藥的目的。另外，肝臟、脾臟和骨髓等組織中富含的巨噬細胞也是納米顆粒容易在這些組織中聚集的主要原因。會議中Abbott專家也提到了毒性發(fā)生改變的情況。 納米載體藥物：因此在藥代動力學(xué)比較研究的基礎(chǔ)上，需要進行相關(guān)安全性對比研究：生物相容性、安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗以及其他安全性試驗等。組織分布發(fā)生改變很可能帶來毒性靶器官的改變，因此，根據(jù)組織分布研究的結(jié)果，除了常規(guī)重復(fù)給藥毒性試驗外，可能需要其他有針對性的研究內(nèi)容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。 在有效性方面，通常認為如果體內(nèi)行為發(fā)生改變，靶部位局部藥物濃度可能會發(fā)生改變而帶來有效性方面的變化。 研發(fā)納米藥物通常主要解決兩個方面的問題：①改變難溶性藥物的溶解性能，減少某些特殊輔料的使用，提高載藥量和體內(nèi)暴露量，從而降低毒性、提高療效；②定向給藥，增加藥效靶器官的暴露量、減少毒性靶器官的暴露量，從而提高療效、降低毒性。 納米藥物的非臨床研究，應(yīng)針對開發(fā)立題，從藥代、毒理和藥效等各方面提供支持性數(shù)據(jù)。 由于納米藥物可能帶來非預(yù)期的安全性風(fēng)險，其開發(fā)應(yīng)考慮臨床治療需求，平衡風(fēng)險/利益比。4. 小結(jié)和展望目前該類制劑多處于體外及動物體內(nèi)試驗階段，雖然部分藥物已進入臨床試驗，但上市品種很少，可能緣于納米制劑給藥后仍有一些非預(yù)期的生物機體反應(yīng)。 因此，納米藥物開發(fā)需重視立題，考慮臨床需求，同時對對其藥代動力學(xué)、安全性、有效性等進行全面評估。我們將繼續(xù)收集并整理相關(guān)技術(shù)問題，將進一步召開藥學(xué)、臨床、藥理毒理專業(yè)參與的專題討論會。 新一版的“藥品注冊管理辦法”自2007年10月1日正式實施以來，至今已有四年多的時間了。……”。新一版“藥品注冊管理辦法”的實施提醒我們，無論是研發(fā)者，還是審評者，都應(yīng)從技術(shù)角度，高度關(guān)注改劑型品種的劑型選擇合理性問題，應(yīng)從臨床應(yīng)用價值、適應(yīng)癥特點、劑型特點、主成分性質(zhì)等各個方面，全面考慮劑型改變和立題依據(jù)的合理性，同時應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)，通過設(shè)計合理的臨床試驗，進一步從臨床應(yīng)用價值方面來驗證劑型改變和立題依據(jù)的合理性。 近年來仍有較多的注冊分類5的化學(xué)藥品進行申報，我們在這類品種的審評過程中發(fā)現(xiàn)：在劑型選擇和立題依據(jù)方面，仍存在較大缺陷。但申請人未對原劑型的生物利用度進行調(diào)研，簡單地將水中難溶與生物利用度低劃等號，也未對生物利用度的提高以及多大程度的提高會具有臨床應(yīng)用價值等信息進行調(diào)研，并通過必要的體外溶出度的比較研究證明其立題；同時也未針對所提出的立題依據(jù)進行臨床試驗，通常僅進行以原劑型產(chǎn)品為參比制劑的生物等效性研究，這樣的研究顯然不能支持其提高生物利用度的立題合理性。 再比如一些產(chǎn)品，簡單的以增加臨床用藥的順應(yīng)性為立題依據(jù)，但申請人并未結(jié)合適應(yīng)癥特點、已有劑型在臨床應(yīng)用時存在的問題、臨床需求等進行調(diào)研和闡釋，改劑型的立題合理性既沒有充分的理論支持，也無法通過合理的臨床試驗設(shè)計和臨床試驗來予以證明。 還有一些品種，將新技術(shù)平臺的應(yīng)用作為立題依據(jù)，比如由普通片劑改為采用凍干工藝的口腔崩解片，由普通注射劑改為采用乳化技術(shù)的乳劑型注射液或者采用納米技術(shù)的脂質(zhì)微球等等，這些新技術(shù)的研究雖然會在一定程度上促進制劑技術(shù)的發(fā)展，但手段應(yīng)服務(wù)于目標，在將新技術(shù)引入藥品時，應(yīng)高度關(guān)注這些新技術(shù)平臺的應(yīng)用，與原劑型相比是否具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。對于申請臨床研究階段的品種，如申請人不能充分闡釋立題依據(jù)的合理性，并設(shè)計出與其立題相適應(yīng)的臨床試驗方案，審評時將不批準其進入臨床研究。對于已經(jīng)獲得注冊分類5的化學(xué)藥品臨床試驗批件的，申請人應(yīng)慎重考慮所改劑型的合理性，如果不符合藥品