【正文】 本型多見于家族性高膽固醇血癥，少數(shù)繼發(fā)于甲狀腺機能低下。 Ⅳ 型高脂蛋白血癥，本癥常肥胖，有糖尿病或高尿酸血癥，但無黃瘤。 【 高脂血癥臨床表現(xiàn) 】 ? 脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的 黃色瘤 ? 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的 AS, 產(chǎn)生 CHD和 周圍血管病 等 ? 家族性高膽固醇血癥所引起的 角膜弓 ? TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動脈上引起 脂血癥眼底改變 ? 純合子家族性高膽固醇血癥所引起 游走性多發(fā)性關節(jié)炎 ? 高甘油三酯血癥所引起 急性胰腺炎 【 高脂血癥的診斷標準 】 水平 血漿 TC水平 血漿 TG水平 mmol/L mg/d mmol/L mg/d 合適水平 200 150 臨界高值 ～ 200～ 240 ～ 150～ 199 高脂血癥 240 200 低 HDLC血癥 40 NCEP ATP III (2022),USA Cleeman J I. JAMA,2022。 繼發(fā)性高脂血癥和高脂蛋白血癥：常見于控制不良糖尿病、飲酒、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、腎透析、腎移植、膽道阻塞、口服避孕藥等。與西方國家不同的是，我國的高脂血癥中 4/5都是高甘油三酯血癥，而不是以高膽固醇為主，而高甘油三酯血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一 . 遺傳性缺陷 迄今已發(fā)現(xiàn) 脂蛋白代謝關鍵酶 如 LPL及 LCAT， 載脂蛋白 如 apoCⅡ 、 B、 E、 AⅠ 、 CⅢ ， 脂蛋白受體 如 LDL受體 等的遺傳缺陷，并闡明了其與某些高脂蛋白血癥的關系及上述疾病發(fā)病的分子機制。 ? 本病與家族性 Ⅲ 型高脂血癥有許多相似之處：血漿 總膽固醇 、三酰甘油以及 apo E水平均升高，電泳顯示前 β脂蛋白帶 增寬，有腎病綜合征的表現(xiàn)等。有學者從 apo E異構(gòu)體氨基酸分析發(fā)現(xiàn)這些異構(gòu)體的一級結(jié)構(gòu)不同，其 145位 精氨酸被脯氨酸 所取代，從而推測是否由于氨基酸的更換，影響到載脂蛋白結(jié)構(gòu)以至影響到脂蛋白的結(jié)構(gòu)，從而容易在腎小球內(nèi)沉積，直接造成腎小球的損傷。 ? 三者密切相關，高血脂可加重糖尿病，所以糖尿病患者除治療高血糖外，還需要調(diào)節(jié)血脂，是減少糖尿病患者死亡率和致殘率的關鍵。 ? 發(fā)生在心臟，就引起 冠心??； ? 發(fā)生在腦，就會出現(xiàn) 腦中風； ? 如果堵塞眼底血管，將導致 視力下降、失明 ； ? 如果發(fā)生在腎臟，就會引起 腎動脈硬化，腎功能衰竭 ； ? 發(fā)生在下肢，會出現(xiàn) 肢體壞死、潰爛 等。 ? 最新研究提示高血脂可能與 癌癥 的發(fā)病有關。脂蛋白中脂質(zhì)與蛋白質(zhì)之間沒有 共價鍵 結(jié)合，多數(shù)是通過 脂質(zhì) 的非極性部分與蛋白質(zhì)組分之間以 疏水性 相互作用而結(jié)合在一起。 ?人體脂蛋白代謝的任一環(huán)節(jié)的失調(diào)都可能導致 高脂血癥或 高脂蛋白血癥 ?在動脈粥樣硬化眾多的發(fā)病因素中，血漿脂蛋白代謝異常與它的關系最為密切 血漿脂蛋白 —運輸脂質(zhì)的蛋白 ? 在血漿中的存在形式 : 脂蛋白 (lipoprotein, Lp) 脂蛋白的蛋白質(zhì)部分 — 載脂蛋白 （ apolipoprotein, apo） 特殊：從脂肪組織中動員入血的脂肪酸，常與清 蛋白結(jié)合，不列入血漿脂蛋白 脂蛋白顆粒 血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu) 疏水性較強的 TG及 膽固醇酯 位于內(nèi)核。 類脂 lipoid 脂類 lipids 脂肪 （甘油三酯 TG） 是體內(nèi)儲存能量的 fat (triglyceride) 主要形式（可變脂） 膽固醇 （ cholesterol, Ch） 膽固醇酯 （ cholesterol ester, ChE） 磷脂 (phospholipid, PL) 糖脂 （ glycolipid, GL） 細胞膜等結(jié)構(gòu)的 重要組分 (基本脂 ) 脂類 ： 脂肪及類脂的總稱，是一類不溶于水而易溶于 有機溶劑，并能為機體所利用的有機化合物。 Lp (a) 【 脂蛋白 】 電泳法 — 利用各種血漿脂蛋白在電場中遷移速率不同而進行分離的方法 影響因素： 顆粒及電荷大小 ? ? CM ? 前 ? ? ? 前 ? ? 密度梯度超速離心法 根據(jù)脂蛋白在一定密度的介質(zhì)中進行超速離心時漂浮速率不同而進行分離的方法 關鍵步驟： 形成密度梯度 超速離心法與電泳法分離血漿脂蛋白的相應名稱 20 40 60 80 500 直徑 (nm) 5 10 VLDL HDL2 乳糜 微粒 LDL HDL3 CM IDL Lp(a) CM殘粒 密度 (g/ml) 【 脂蛋白的大小 】 Rye KA et al. Atherosclerosis 1999。正常人血漿中的乳糜微?？崭?12小時后就被完全清除，不是動脈粥樣硬化的主要危險因素，但容易誘發(fā) 胰腺炎 。正常人極低密度脂蛋白大部分代謝變成 低密度脂蛋白 。 ? VLDL大小為 3080nm，含有甘油三酯、膽固醇、膽固醇酯和 磷脂 ， TG占 50％左右，蛋白質(zhì)部分為ApoAⅠ 、 AⅣ 、 B100、 C、 E等。 低密度脂蛋白 (LDL ,Low Density Lipoprotein) ? LDL是富含 膽固醇 的 脂蛋白 ，其膽固醇主要來自從 CE轉(zhuǎn)運的 高密度脂蛋白 中的膽固醇。 ? LDL的 降解 是經(jīng) LDL受體途徑進行 代謝 ， ? 當?shù)兔芏戎鞍走^量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，久了容易引起 動脈硬化 。 高密度脂蛋白 (HDL, High Density Lipoprotein) ? 比較富含磷脂質(zhì)，在血清中的含量約為 300mg／ dl。由于可輸出 膽固醇 促進膽固醇的代謝，所以作為 動脈硬化 預防因子而受到重視。肝合成的新生 HDL以 磷脂 和ApoAⅠ 為主。 ? HDL可將蓄積于末梢組織的游離膽固醇與血液循環(huán)中脂蛋白或與某些大分子結(jié)合而運送到各組織細胞，主要是肝臟。 血漿脂蛋白 LDL,HDL ? Lipoproteins功能： 詳見 P4849 表22。340:115126. MCP1 穿越 VCAM1 ICAM1 粘附 SRA O2 O2 多不飽和脂肪酸 雙鏈斷裂 ApoB 氧化 共軛雙烯 修改 LDL表面結(jié)構(gòu) 交聯(lián) LDL不再被 LDLR識別 轉(zhuǎn)而被 SRAI受體識別 Witztum, . et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 17851792 【 什么是 oxLDL? 】 ☆ 新近發(fā)現(xiàn) HDL, VLDL等都有氧化型存在 . Metabolism of Lipoproteins 高密度脂蛋白 (HDL)的代謝 L D L受體H D L受體新生H D L小腸肝pLCEChL C A THDL3HDL2CMVLDLC M 殘粒IDL 肝外組織CEC E T PCE組織LDL 合成膽汁酸或從膽汁排出?Ch ChL C A Ta p o Ca p o EPLa p o A Ⅰa p o A ⅡL P LAI Liver CE CE FC LCAT FC Bile SRBI ABCA1 Macrophage Mature HDL Nascent HDL AI FC CE FC 【 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運 (RCT)】 【 HDL的亞型和 RCT】 大小分類 HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c 膽固醇逆轉(zhuǎn)運系統(tǒng) HDLC(好的 ) LDLC(壞的 ) 【 脂蛋白代謝 】 小腸 CM B48 AI VLDL B100 CII CI E IDL B100 E LDL B100 HDL2 AI AII HDL3 AI AII nHDL AI AII E CM殘粒 B48 E LPL 合成 CII E ER 合 成 TG HDL CII E TG水解 TG 水解 LPL VLDLR TG 水解 LPL HTGL BR,ER SRA LDLR 激活