【正文】 r,以 ↓V； ② ↑分散介質(zhì)的 ε，以 ↓ ρ 1 ρ 2； 所以要加入高分子助懸劑，這樣在增加介質(zhì)黏度的同時(shí)，也減小固體微粒和分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。（加入適當(dāng)?shù)?電解質(zhì) ，使 δ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力， δ電位降低到一定程度， 混懸劑的微粒形成疏松的絮狀聚集體 ，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)） 絮凝 絮凝劑（電解質(zhì)）：降低 δ電位（引力稍大于斥力） 反絮凝劑（電解質(zhì)）：增加 δ電位（斥力 引力）（向絮凝狀態(tài)的混懸劑加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉葱跄隣顟B(tài)的這一過(guò)程叫 反絮凝 ） 電解質(zhì)為中性，以高價(jià)離子為主 因?yàn)椋簝r(jià)數(shù)增加 1，效果增加 10倍 4）結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型（加抑止劑：高分子材料或表面活性劑） 微粒 ↓，溶解度 ↑，小 →大粒子；多晶型溶解度不同 5）分散相的濃度和溫度 同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低； 溫度影響更大，冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使穩(wěn)定性降低。 4）重新分散試驗(yàn) 5） δ電位的測(cè)定： δ電位 25mv混懸劑呈絮凝狀態(tài)； 5060mv反絮凝 6）流變學(xué) 五、乳劑 概念、特點(diǎn)、穩(wěn)定性和常用乳化劑 1 .概念 ：微小液滴（ ~10um）分散于不相混溶的液體、非均相 分散相 → 內(nèi)相 → 非連續(xù)相 (形成液滴的液體 ) 分散介質(zhì) → 外相 → 連續(xù)相 (另一液體 ) 基本組成 :水相 (W)+油相 (O)+乳化劑 ： o/w、 w/o；復(fù)乳（多重乳劑）： o/w/o、 w/o/w(我認(rèn)為區(qū)別主要是看外層 ) 乳劑的類型 : (1)普通乳： 1—100um (2)亞微乳： ~、 iv用乳劑應(yīng)為亞微乳（ —） (3)微乳（膠團(tuán)乳、納米乳）： ~ ：熱力學(xué)不穩(wěn)定體系； 分散度大、生物利用度 ↑； （外用）滲透性 ↑、刺激性 ↓； （ iv、 im）緩控釋和靶向性 口服、外用、肌肉或靜脈注射 乳化劑應(yīng)具備：（ 1）應(yīng)有較強(qiáng)的乳化能力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜 （ 2）應(yīng)有一定的生理適應(yīng)能力 （ 3）受各種因素的影響小 （ 4）穩(wěn)定性好 乳化劑的種類： 1）表面活性劑：具有叫強(qiáng)的親水基和親油基，乳化能力強(qiáng)，性質(zhì)比較穩(wěn)定，易在乳滴周圍形成單分子乳化膜。 eg：阿拉伯膠（常與西黃耆膠、瓊脂等混合使用）、西黃耆膠、明膠、杏樹膠、卵黃 3）固體微粒：固體微粒膜，親水為 o/w（接觸角 Θ 90）， eg：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等 親脂為 w/o（ 90）， eg：氫氧化鋅、氫氧化鈣 4）輔助乳化劑：增稠（水相、油相） ： 1）乳劑類型： HLB 2）給藥途徑（口服：無(wú)毒的天然乳化劑和親水性高分子乳化劑 注射：磷脂、泊洛沙姆等 外用：對(duì)局部無(wú)刺激性，長(zhǎng)期使用無(wú)毒性）； 3）乳化劑性能（乳化劑性能強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定、受外界因素的影響小、無(wú)毒無(wú)刺激性） 4）混合乳化劑（ HLB值的加和性）（調(diào)整乳化油需要改變的 HLB值；增加乳化膜牢固性；增粘增穩(wěn)定；非離子型乳化劑可以混合使用如司盤+吐溫、非離子可以跟離子型混合使用；但必須符合油相對(duì) HLB值的要求） ： ? 降低界面張力；適宜乳化劑；形成牢固乳化膜（單和多分子、固體微粒）；相體積比（ 50%) 7. 制備方法 ? 藥物加入：脂溶性物質(zhì)溶油相；水溶性物質(zhì)溶水相 1）干膠法（油中乳化）：乳化劑先加入油相 2）濕膠法（水中乳化）：乳化劑先加入水相 3）兩相交替加入法、新生皂法和機(jī)械法 ? 制備機(jī)械：攪拌裝置、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化 ? 微乳制備：含輔助成分（表面活性物質(zhì)） ? 復(fù)乳制備：一級(jí)乳 →二級(jí)乳（二步乳化） （ 4個(gè)階段的概念） ? 分層 →絮凝 →轉(zhuǎn)相 →合并與破裂 ? 分層：分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象； ? 絮凝：乳滴發(fā)生可逆的聚集； ? 轉(zhuǎn)相：條件的改變而改變?nèi)閯┑念愋停? ? 合并與破裂：乳滴表面乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大。 ：溶液、乳劑、混懸、無(wú)菌粉末 （油溶液和混懸液具有 緩釋性） ：（嗎啡為第一個(gè)注射劑） ? 優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠、劑量準(zhǔn)確；不宜口服藥和不能口 服病人；定位、緩控釋、定向等 ? 缺點(diǎn)：使用不便、疼痛；過(guò)程復(fù)雜、價(jià)高；安全性差等 4.、給藥途徑 iv（ 5~50ml，可 50ml，不含抑菌劑） 錐管 （ 10ml，滲透壓、 pH、微粒） 肌注 im（ 1~5ml，刺激性） 皮下 （ 1~2ml、水溶液） 皮內(nèi) （ ） 質(zhì)量要求 無(wú)菌、無(wú)熱原、 pH（ 4~9）、滲透壓（等滲或高 滲）、澄明度和澄清度（濁度）、不溶性微粒、 安全性（降壓、刺激等） （二）常用溶劑和附加劑 ? 純化水：原水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透等方法制備的供藥用，不含任何附加劑。 ? 滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌，臨床用。 2）影響因素 ? 藥物和溶劑特性（相似相溶）、溫度（吸熱、放熱） ? 晶型（無(wú)定型 亞穩(wěn)態(tài) 穩(wěn)態(tài)）、粒子大小（微粉化時(shí)） ? 第三種物質(zhì)（增溶劑、助溶劑等） 3）增加溶解度的方法 ? 制成可溶性鹽和親水性修飾（藥化方法） ? 調(diào)節(jié) pH和混合溶劑（潛溶性） ? 加助溶劑（絡(luò)合物、復(fù)合物）和增溶劑（表面活性劑） 影響增溶的因素： 藥物和增溶劑 （表面活性劑） 性質(zhì)、用量、加入次序 概念 ： 助溶 、 潛溶、增溶 溶解速度： 單位時(shí)間的溶解量；單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度的增加量 影響因素：溫度、粒度、攪拌速度 （五）濾過(guò) 濾過(guò)的概念 固液混合物強(qiáng)制通過(guò)多孔性介質(zhì) → 固 液分離 濾過(guò)的原理、方法、影響因素和濾過(guò)器 1） 原理 ： 介質(zhì)濾過(guò)：表面和深層截留（固含量 ％）， 如濾膜； 濾餅濾過(guò)：逐漸增厚的濾餅層的攔截顆粒作用（固含量 1％）如砂濾棒、垂熔玻璃濾器。 ? 滅菌： 120~140℃ 干燥； 180℃ 干熱滅菌 （冷卻在潔凈區(qū)，存放時(shí)間 24h） 、濾過(guò)、灌封、滅菌和檢漏 1）原輔料應(yīng)為 注射級(jí)（ 小樣試制） 2）投料量：含量折算；結(jié)晶水；酌情增加投料 3）配制方法： 稀配法（質(zhì)量好）、 濃配（加活性炭：脫色、除熱原、助濾、提高澄明度；注意堿性液中 “膠溶”） 4）濾過(guò)：高位靜壓和加壓， 減壓（易污染 ） 5）灌封：拉封 熔封（通 N2CO2， pH問(wèn)題 ） 6）滅菌和檢漏（用色水） ? 1~5ml： 100℃ ， 30min； 10~20ml， 100℃ ， 45min； ? F08進(jìn)行驗(yàn)證 ? 從配制 →滅菌生產(chǎn)時(shí)間應(yīng) ≤12h（一般） ? 一般宜采用 115℃ 以上 30min滅菌（耐熱藥物） ： ? 澄明度、無(wú)菌、熱原（鱟試劑： ；家兔： ）、降壓物質(zhì)檢查 ? 一般項(xiàng)目（裝量、 pH、鑒別、含量和有關(guān)物質(zhì)、刺激性、毒性等） （七）空氣凈化技術(shù) ：創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施 ? 工業(yè)凈化（塵埃）生物凈化（塵埃 +細(xì)菌） 潔凈室：正壓； 18~26℃ ； 40~60%RH ? 測(cè)定方法：光散射、濾膜顯微鏡、比色法等 （粉塵與空氣分離） 1）分類：表面和深層濾過(guò)（ ） 2） 原 理：慣性、擴(kuò)散、攔截、靜電、重力和分子間力等 3）影響因素：粒徑、風(fēng)速、纖維直徑和密實(shí)性，附塵 （再飛散，定期清洗） ：初效（ 5um）；中效（ 1um）；高效（ 1um） ? 潔凈區(qū)域總體要求（ 4區(qū)域） 生產(chǎn)區(qū)：無(wú)要求；控制區(qū)： 10萬(wàn)級(jí)； 潔凈區(qū)： 1萬(wàn)級(jí)（一般無(wú)菌）；無(wú)菌區(qū)： 100級(jí) ? 潔凈室的布置與內(nèi)部結(jié)構(gòu) ? 人、物流及其凈化 ? 氣流形式 層流（平行流，用于 100級(jí)；分水平和垂直流） 亂流（即紊流） ? 送風(fēng)與回風(fēng) （八）注射劑的滅菌及無(wú)菌技術(shù) 滅菌的概念和物理滅菌法 概念：用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺 滅或除去的方法。 2） 濕熱 （穿透力強(qiáng)、效率高） ? 煮沸： 30~60min（效果差，加抑菌劑提高） ? 流通蒸汽： 100℃ ， 30~60min（ 芽孢 不能保證）；不耐高熱制劑的滅菌 ? 熱壓：飽和水蒸氣（ 100℃ ，耐熱物質(zhì)）；滅菌可靠，廣泛使用。 ? 紫外線： 254nm作用最強(qiáng)，表面滅菌 ? 微波： 300兆赫 ~300千兆赫（適用水性液的滅菌） 4）濾過(guò)滅菌 （ ~， G6或 6號(hào)垂熔濾器） ? 應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢查，濾器使用 8h D值與 Z值、 F與 Fo值等參數(shù) ? D值：一定溫度下，殺滅 90%的微生物所需的時(shí)間。所需提高的溫度數(shù)（通常取 10℃ ） ? F值（干熱滅菌）：在一系列溫度下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與參 比溫度 T0下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同 所相當(dāng) 的滅菌時(shí)間（ min） ? F0值（濕熱滅菌）：歸結(jié)到（ 121℃ ， Z=10℃ ） 標(biāo)準(zhǔn)條件； 即相當(dāng)于 121℃ 熱壓滅菌殺滅容器中所有微生物所需時(shí)間； 亦稱標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間（以 嗜熱脂肪芽孢桿菌 為指示 菌）； ? F0值可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)，單位是時(shí)間，但不是“時(shí)間”的量值 化學(xué)滅菌（器具、環(huán)境等） ? 化學(xué)藥品直徑觸殺（繁殖體有效、芽孢無(wú)效） ? 蒸汽：適用室內(nèi) 環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸、 PG和甘油 ? 藥劑：設(shè)備、器具 苯扎嗅（氯）銨、酚類、 75%乙醇等 無(wú)菌操作法（在無(wú)菌條件下的操作） 進(jìn)無(wú)菌室物料、容器、器具應(yīng)預(yù)先滅菌 ? 安瓿（ 150~180℃ ， 2~3h熱壓滅菌） ? 橡皮塞（ 121℃ ， 1h熱壓滅菌） 二 輸液 : 概念和質(zhì)量要求 ：大劑量注射液、靜脈給藥 ：電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)、膠體和含藥輸液 ： 同注射劑。 胃腸外全營(yíng)養(yǎng)療法。m；耐高壓滅菌；無(wú)副作用、無(wú)抗原、無(wú)降壓與溶血 碳水化合物 血漿代用液 在機(jī)體內(nèi)具有代替血漿的作用，但不能代替全血 右旋糖酐 （中分子量） 不得妨礙血型試驗(yàn)，不妨礙紅細(xì)胞的攜氧功能。 羥乙基淀粉 三 :注射用無(wú)菌粉末 （適合熱敏、易水解藥） 無(wú)菌分裝產(chǎn)品：無(wú)菌粉末（經(jīng)無(wú)菌處理得） →分裝產(chǎn)品 （生產(chǎn)前測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性、臨界相對(duì)濕度、粉末晶型） 凍干制品：無(wú)菌水溶液 →冷凍干燥 →凍干制品 （優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定、質(zhì)地疏松、易溶、含水量低 (1~3%)、微粒少） 冷凍干燥的基本原理 將藥液凍結(jié)至冰點(diǎn)以下的固體，在高真空條件下加熱，使水蒸汽直接從固體中升華而干燥。 ? 但： pH（ 5~9， 6~8為佳）；眼外傷制劑應(yīng)：絕對(duì)無(wú)菌，單劑量包裝，不加抑菌劑；玻璃屑、粘度（延長(zhǎng)時(shí)間，提高療效，減少刺激） 2. 吸收途徑和影響因素 1）吸收途徑： ? 角膜 →前房 →虹膜 ? 結(jié)合膜 →鞏膜 →眼球后部 2）影響因素（損失、消除、藥物性質(zhì)、粘度、表面張力、刺激性） ? 兩相溶解 脂溶性 水溶性（角膜） ? 水溶性藥物易通過(guò)鞏膜 3. 附加劑和制備過(guò)程 ? 附加劑 ： pH調(diào)節(jié)（常用磷酸鹽、硼酸鹽，抑菌作用）；滲透壓（ NaCl)；