【正文】 后： HbA↑↑ ， HbF↓↓ 菜單 上頁 P18 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 16 Gower 1 δ ε α γ HbF ⑴ Hb Gower 1 ： δ2ε2 ⑵ Hb Gower 2 ： α2ε2 ⑶ Hb Portland ： δ2 γ2 ⑷ Hb F ： α2 γ2 菜單 P15 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 17 人體血紅蛋白肽鏈的發(fā)育演變 菜單 P15 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 18 二 、 珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)及表達 ㈠珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)：分兩類。珠蛋白基因簇中基因排列順序與它們在人體發(fā)育過程中的表達次序完全一致?；蚣易宓某蓡T可以分布于幾條不同染色體上，也可以集中于一條染色體上。 假基因：在基因家族中的某些成員并不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物 ， 稱為假基因 （ pseudogene） ，如 ψδ 、 ψα、 ψβ。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 20 α 珠蛋白基因簇 （ 見 p21） ： ， 2個 α 基因 （ α 1和 α 2） ， 1個 δ 基因 ，2個假基因 （ ψδ 、 ψα1） 。 每個 α 基因有 3個外顯子和 2個內(nèi)含子 ， 即 IVS1和 IVS2， 其長度分別為 95bp和 125bp。 菜單 上頁 p22 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 21 α珠蛋白基因簇 菜單 p20 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 22 β 珠蛋白基因簇 （ p23） 。排列順序：5′→ ε → Gγ → Aγ → ψβ1→ δ → β →3′ ，總長度為 70kb，其中 ε 和 Gγ ， Gγ 和 Aγ ， Aγ 和δ 以及 δ 和 β 基因間相距分別為 、 、 。每個 β 基因也有 3個外顯子和 2個內(nèi)含子 IVS1和 IVS2，其長度分別為 130bp和850bp，它們分別插入到外顯子 2和 3之間（第 30和 31，以及第 104和 105密碼子之間）。 三 、 血紅蛋白病的分子遺傳學： 異常血紅蛋白病和地中海貧血的突變類型雖然不同 ， 但有共同的分子基礎(chǔ) 。 菜單 上頁 p26 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 25 菜單 上頁 p24 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 26 自 1949年 Pauling發(fā)現(xiàn)第一種異常血紅蛋白(HbS)至今 ， 全世界已有 650多種 。 ■ 分子發(fā)生機制： ⑴ 錯義突變： ① HbS：由 β 鏈第 6個密碼子 GAG→GTG ， 氨基酸 由 Gln→Val ； ② HbE：由 β 鏈第 26個密碼子 GAG→AAG ， 氨基酸由 Gln→Lys . 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 27 ⑵ 終止密碼突變： HbCS: α 鏈第 142位 UAA→CAA（ Gln） → 延長為 172AA。 ⑶ 無義突變： Hb MckeesRock： β 鏈的第 145位TAT→TAA ， 使肽鏈合成提前終止 ， 形成比正常HbA β 鏈少 2個 AA的異常血紅蛋白 。 ⑸整碼缺失： ① Hb Leiden： β 鏈第 6或第 7位氨基酸缺失； ② Hb Grady： α 鏈第 116位 Pro后插入了 3個 AA（ Phe→Thr→Pro ）。 ㈡地中海貧血 （ thalassemia） 由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成 α 鏈和非 α 鏈合成不均衡，引起溶血性貧血，稱為地中海貧血。 α 地貧大多由缺失突變引起， β 地貧大多由點突變引起。 2α +：能合成部分 α 鏈者稱為 α +地貧 （ 或稱 α地貧 2） 。 ② α 0地貧：常見有四種 （見圖 911） 。 (P38) 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 37 圖 911 珠蛋白基因簇缺失類型 菜單 p36 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 38 β 地貧 ⑴ β 0：完全不能合成 β 鏈的稱為 β 0地貧 。 ⑶ β 地貧類型（見下表） 名 稱 基因型 重型 β地貧（或稱：Cooley貧血） β0/β0 ， β0/β+ 輕型 β地貧 β0 /βA ， β+ /βA δβ地中海貧血 δ和 β基因缺失 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 39 重型 β地貧 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 40 一例 β 地貧系譜 特征： ,說明是顯性遺傳； 男女患者的比例 ≈1︰ 1，說明是常染色體遺傳； 雜合子和純合子的患病程度不同，說明是不完全顯性。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 42 第二節(jié)、血友?。?hemophilia） 引言：王室病的由來 19世紀中葉，維多利亞女王的 2歲大的大王子利奧波德得了一種怪病 ——出血不止癥。 4個王子中有 3個均患有上述同一種怪病 ——王室病，并且均在 2歲左右發(fā)病。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 43 現(xiàn)已知道，他們患的就是現(xiàn)在所說的甲型血友病。 發(fā)展史： ①早在二世紀猶太教男孩割禮時就發(fā)現(xiàn)致死性出血性疾病。 1803年正式確定其遺傳方式。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 44 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 45 血友病的種類 甲型血友?。耗蜃?Ⅷ 即抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin,AHG） 缺乏 ， 為 XR； 乙型血友病：凝血因子 Ⅸ 即血漿凝血活酶成分（ plasma thromboplastic ponent,PTC） 缺乏 ， 為 XR； 丙型血友?。耗蜃?Ⅺ 缺乏 ， 為 AR； 血管性假血友?。?vWF因子缺乏 ， 為 AD或 AR。體表 、 體內(nèi)任何部位均可出血 ， 可以涉及皮膚 、粘膜 、 肌肉內(nèi)或器官內(nèi) ， 如關(guān)節(jié)腔出血可致關(guān)節(jié)積血 。 在男性中發(fā)病率約為 1/5000。 后兩者由常染色體基因控制 。 XR。 80多種點突變 ， 6種插入 ， 7種小缺失及60種大缺失 。 二 、 乙型血友病 癥狀：與甲型血友病類似 ， 出血部位為肌肉 、關(guān)節(jié)和深部組織 。 成熟的凝血因子 Ⅸ 由 415個氨基酸殘基組成 。 突變與表型的關(guān)系見 表 95。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 51 第三節(jié)、酶蛋白病 概 述 酶蛋白病，又稱遺傳性酶病 ( hereditary enzymopathy)、先天性代謝缺陷 (inborn error of metabolism )或遺傳性代謝病 ( inherited metabolic disease)。它是指由于基因突變導致酶的質(zhì)或量的改變，通過所催化的酶促反應(yīng)的變化所引起的一類疾病。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高，而另一些則不影響酶的活性。 根據(jù)受累的代謝系統(tǒng)不同，可將遺傳性代謝病分為：氨基酸代謝異常（如苯酮尿癥、白化病等）、糖代謝異常（如半乳糖血癥、糖原貯積癥等）、脂類代謝異常（如神經(jīng)鞘脂貯積癥 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 53 等 ） 、 嘌呤和嘧啶代謝異常 （ 如痛風 、 自毀容貌綜合癥等 ） 、 金屬代謝異常 （ 如肝豆狀核變性等 ） 、 卟啉代謝異常 （ 如急性間隙性卟啉病等 ） 、 血液和造血組織代謝異常 （ 如非球形細胞溶血性貧血等 ） 、 溶酶體酶異常 （ 如粘多糖病等 ） 、 結(jié)締組織 、 肌肉 、 骨骼有關(guān)酶異常（ 如 α抗胰蛋白酶缺乏癥等 ） 以及其它類型的遺傳性代謝病 。 (2)分子病 (molecular disease):是指由于基因突變導致蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的異常 ,這種異常直接引起機體功能障礙的一類疾病 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 55 基因的劑量效應(yīng) (gene dosage effect):雜合基因所產(chǎn)生的酶量往往等于正?；蚣兒献雍屯蛔兓蚣兒献铀噶康囊话?,這種現(xiàn)象即稱之 。 （ 現(xiàn)已知道 ， 人類的酶有１萬多種 。 近 2年 ， 人類基因組計劃又取得新成果 ， 原來認為 1個基因決定 1種蛋白質(zhì) ，現(xiàn)在認為一個基因可決定３種蛋白質(zhì) ， 因此遺傳性酶病的種類遠不止 200種左右 ） 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 56 ■ 突變類型：多為單堿基置換 ， 少為缺失等突變 。 ■ 酶活性降低的原因： ⑴ 結(jié)構(gòu)基因突變：其結(jié)果致使酶動力學特性改變 （ 表現(xiàn)為酶與底物親和力降低 ， 與抑制物的親和力增高 ） 和酶的穩(wěn)定性降低 （ 表現(xiàn)為酶降解速率加快 ） ； ⑵ 調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢； ⑶ 影響翻譯后修飾和加工 。 菜單 上頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 57 ■ 發(fā)病機理： 酶 EAB EBC ECD 生化反應(yīng) A↑ 〓 B↑ 〓 C↑─ ■ ─D↓ │ EEF └─ E↑── F↑ ⑴ 中間產(chǎn)物堆積：如半乳糖血癥； ⑵ 底物堆積：糖原貯積癥 （ GSD） ⑶ 終產(chǎn)物缺乏：白化病 (Albinism) ⑷ 旁路產(chǎn)物增多：苯丙酮尿癥 (PKU) ⑸ 反饋抑制減弱：自毀容貌綜合征 （ LNS） ⑹ 與維生素輔酶作用受損：胱氨酸尿癥 ⑺ 多種酶缺陷：先天性蔗糖不耐受癥 、 楓糖尿癥 。 尿和汗有特殊腐臭 。 患兒出生后及早采用 低苯丙氨酸 飲食 治療 ， 能有效控制臨床表現(xiàn) (P60)。 （ 下圖是一父母為表兄妹婚配所生的 PKU姐弟患者 ） 苯丙酮尿癥患兒 首頁 58頁 結(jié)束 返回 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 60 202202制作 ****《 醫(yī)學遺傳學 》 CAI教學 **** 61 適用于酶療法的遺傳病 病 名 酶 來源 注入途徑 糖原貯積癥 II型 酸性 α糖苷酶A 胎盤 靜脈 神經(jīng)節(jié)苷脂病 GM2II型