【正文】 ............................................................................................ 35 溶解罐的物料衡算 ............................................................................. 35 ?；磻?yīng)罐的物料衡算 ....................................................................... 36 能量衡算 .................................................................................................... 37 反應(yīng)罐能量衡算 ................................................................................ 37 比熱容的計算 ..................................................................................... 38 能量衡算 ............................................................................................. 38 致 謝 ........................................................................................................................ 40 參考文獻(xiàn) ................................................................................................................ 41 4 摘 要 德國化學(xué)家 Felix Hoffmann 博士首次合成出乙酰水楊酸，由此引出了阿司 匹林的經(jīng)典傳奇。 一種西藥能被人類應(yīng)用一個多世紀(jì)（跨越三個世紀(jì)）而聲望不衰。它能退燒止 痛、防治中風(fēng)與心臟病發(fā)作，同時還可以防治癌癥，治療結(jié)膜炎、老年癡呆癥、抗生素所致聽力障礙、腳癬、白內(nèi)障、偏頭痛、艾滋病，具有降血糖作用，還可抗衰防皺。 早在 1853年夏爾，弗雷德里克 到目前 為止，阿司匹林已成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進(jìn)行熔融酯化，使其高分子化，所得產(chǎn)物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。在我國 “ 頭痛發(fā)熱，阿司匹林一包 ” ，也已經(jīng)流傳了幾十年。在科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的今天，醫(yī)藥科技使藥品更新?lián)Q代日新月異，一個藥品的經(jīng)濟(jì)壽命周期往 往只有幾年或十幾年，甚至更短，而阿司匹林卻一直 走到今天。龐大的消費市場 也拉動了原料藥的需求，每年美國耗用的阿司匹林原料藥已占世界產(chǎn)量的 30%～ 40%。 目前，法國羅納普朗克已成為全球最大的阿司匹林原料藥生產(chǎn)商，年產(chǎn)量達(dá) 萬噸，已控制著美國一半的市場，從而也影響了我國這一產(chǎn)品的出口貿(mào)易。 目前，我國阿司匹林原料藥生產(chǎn)總體規(guī)模為 萬噸，生 產(chǎn)集中度不斷增強。 目前中國是世界上第二大原料藥生產(chǎn)國和主要出口國。占世界原料藥市場份額的 22%左右。 據(jù)中國健康網(wǎng)監(jiān)測信息， 2021 年全年阿司匹林出口量是 15000 噸，比上一 年略有下降，全年總體走勢比較平穩(wěn)；由于出口價格的提升，出口金額同比增 長%，從而達(dá)到 5000 萬美元。另一方面，出口平均離岸價格逐年上升， 2021 年上半年中國健康網(wǎng)跟蹤信息表明，價格在上一年的走勢下，雖有小幅震蕩，但總體來說仍是上一年的延續(xù)發(fā)展。 6 從長遠(yuǎn)看，阿司匹林仍屬于有潛力的品種。努力擴(kuò)大出口，占領(lǐng)國際市場。 生產(chǎn)多種釋藥方式的阿司匹林以及水楊酸的衍生物品種 這也是產(chǎn)品的發(fā)展方向，將有助于參與解熱鎮(zhèn)痛藥品市場的競爭。 一、 .阿司匹林的市場 概 述 我國于 1958 年開始生產(chǎn)阿司匹林， 40 年來產(chǎn)量增長很快，目前原料藥生產(chǎn)廠有 17 家。進(jìn)人 90 年代，阿司匹林價格有所上升，總產(chǎn)量也逐漸增加。其中南京制藥廠 1996 年阿司匹林?jǐn)U產(chǎn)工程峻工投產(chǎn)，使年生產(chǎn)能力提高到 3000 噸，規(guī)模居全國之 首。 1995 年全國產(chǎn)量增加至 8019 噸，占解熱鎮(zhèn)痛藥類總產(chǎn)量的比重升至第二位。 多年來，我國阿司匹林年消費量穩(wěn)定在 2500～ 3500 噸。 1994 年國內(nèi)消費阿司匹林 2600 噸，僅占世界消費總量的 7%～ 8%，明顯低于發(fā)達(dá)國家的消費水平。在國外，阿司匹林單、復(fù)方制劑多達(dá)百余種 .非常普及 。氨基匹林 2021 年生產(chǎn)了 6500 噸 ,出口 1300 噸，國 內(nèi)使用 4200噸。 可喜的是 :近二三年來，我國用阿司匹林防治腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、中風(fēng)等心腦血管病的用量與日俱增，大大促進(jìn)了我國的阿司匹林銷售，市場前景看好。 目前，國外市場上阿司匹林有各種含量的多種制劑，如拜耳公司開發(fā)生產(chǎn)的阿司匹林單方制劑就有膠囊、片劑、咀嚼片、緩 釋腸溶片、膠囊控釋片、胃內(nèi)緩沖等 10 多種，適用于各種需求。 在日本市場上，阿司匹林加解酸劑的復(fù)方制劑 (主要成分為阿司匹林和甘氨酸鋁 )大受患者歡迎，藥房零售額在解熱鎮(zhèn)痛藥中名列前茅。今后應(yīng)大力開發(fā)多種規(guī)格不同劑型產(chǎn) 品。 阿司匹林是一個療效好、應(yīng)用范圍廣、毒副反應(yīng)小、價格低廉的好品種，從我國近 13 億人口 (有 9 億農(nóng)民 )的現(xiàn)狀和即將實行非處方藥的形勢來看 .今后我國阿司匹林市場將有較大發(fā)展，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大產(chǎn)量，達(dá)到全國年產(chǎn) 萬噸的水平。 努力擴(kuò)大出口，占領(lǐng)國際市場 。抓住當(dāng)前發(fā)達(dá)國家逐步 8 減少甚至停止阿司匹林生產(chǎn)的有利時機，努力擴(kuò)大出口，占領(lǐng)國際市場。提高出口創(chuàng)匯能力。 為了滿足臨床多方面的需要，建議開發(fā)有特色的阿司匹林和水楊酸衍生物，如阿司匹林賴氨酸鹽、阿司匹林精氮酸鹽、雙水楊酸酷、氟苯水楊酸等。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)阿司匹林能延緩血小板凝聚、抗衰老、預(yù)防白內(nèi)障、治療急性肺炎、膽道蛔蟲癥、不孕癥等。阿司匹林以一藥多用、毒性小、價格低而成為人們研究的熱點，本節(jié)就其合并用藥問題作一簡述。 阿司匹林與尼群地平合用：在體外有協(xié)同抗血小板聚集作用。且提高防治急性心肌梗塞（ AMI）和抗血栓栓塞性疾病的療效。 NO 是一種生物信息遞質(zhì)，具抗血小板凝集、抑制血管平滑肌增生等作用。 三、與潘生丁合用 阿司匹林與潘生丁合用，對二磷酸腺苷 ADP 誘導(dǎo)的體內(nèi)血小板聚集抑制表現(xiàn)為協(xié)同作用。 五、與維生素合用 阿司匹林既能通過競爭性抑制維生素 C 的 Na+依賴性主動轉(zhuǎn)運，明顯降低該藥的生物利用度，也能使其在大便中的排泄顯著增加。 ASP 和 GP 合用有協(xié)同抗血小板聚集作用，并呈劑量依賴性，提示兩藥可合用防治動脈血栓性疾病，在臨床應(yīng)用中可降低各自的劑量 。因此，尋找具有類似 ASP 作用的替代品已成為人們關(guān)注的課題。 國內(nèi)外專家近年的大量研究表明， CuAsp 因絡(luò)合微量元素銅不僅具有比 Asp 更強的鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕、抗血小板聚集、防止血栓形成和保護(hù)心、腦組織缺血再灌損傷等作用，而且其胃腸不良反應(yīng)較輕，其臨床應(yīng)用前景令人樂觀。亦有報道鋅有抑制流感病毒和復(fù)制作。合成方法簡單，合成周期短，收率穩(wěn)定，原料易得并且不含有毒物質(zhì)， 因此沒有三廢的存在。 10 抗炎性滲出實驗結(jié)果表明阿司匹林鋅及阿司匹林均有抗醋酸所致的小鼠腹膜的炎性滲出作用。 體外抗病毒實驗實驗結(jié)果表明阿司匹林鋅對濃度為 3200EID50 流感病毒有抑制生長的能力。 11 第 二 章 阿司匹林的 制備工藝 工藝流程原理： 醋酸酐進(jìn)溶解槽溶解， 然后進(jìn)入過濾器過濾， 再 進(jìn)入蒸發(fā)槽進(jìn)行乙?；?/結(jié)晶，通過離心機進(jìn)行分離，噴淋洗滌，后進(jìn)入干燥器干燥。 圖 21阿司匹林工藝流程框圖 原料及產(chǎn)品的物化性質(zhì) 醋酐物性 (1) 法定名稱：乙酸酐 (2) 商品名稱：醋酐 (3) 英文名稱： Acetic anhydride OOO 分子式： C4H6O3； 分子量： 12 無色透明液體，有強烈的刺激性醋酸氣味 ，具有腐蝕性，熔點 ℃ ，沸點℃ ，密度 ，溶于氯仿、乙醚、醋酸乙酯、苯等，在熱水中分解為醋酸。 (2) 化學(xué)性質(zhì)： a．乙酰水楊酸在干燥空氣中較穩(wěn)定，在潮濕空氣中緩慢水解，分解成水楊酸和醋酸。 堿解式： 乙酰水楊酸 乙酰水楊酸鈉 醋酸鈉 c．乙酰水楊酸水溶液加三氯化鐵能顯紫色反應(yīng)。 1． 生成 醋酸苯酚 苯酚 酸酐 醋酸苯酚 醋酸 2． 生成 乙酰水楊酸酐 乙酰水楊酸 酸酐 乙酰水楊酸酐 醋酸 3． 生成 水楊酰水楊酸 水楊酸 酸酐 水楊酰水楊酸 14 乙酰水楊酰水楊酸 4．當(dāng)溫度超過 90℃ 時，則生成的乙酰水楊酸將反應(yīng)生成水楊酰水楊酸，反應(yīng)不可逆。多年來，這套生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。故該工藝較為成熟。 1．水楊酸的合成 在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負(fù)離子，再發(fā)生羧基化反應(yīng)（ 130℃ ；6kg/cm2）。改進(jìn)的工藝分成兩步： 第一步 形成苯酚和酚鈉的復(fù)合物； 第二步“ 復(fù)合物 ” 吸收二氧化碳發(fā)生羧化。 16 注意事項： ① 反應(yīng)器中先投人苯酚，攪拌下加入氫氧化鈉，使 1/3 的苯酚成鈉鹽，有利 于形成笨酚和酚鈉的復(fù)合物； ② 過量的苯酚加熱減壓回收，可供再利用； ③ 酸析法得到水楊酸粗品，控制 PH1～ 2，并降溫至 30℃ 以下，不然收率會受影響； ④ 水楊酸粗品采用升華法精制，須先蒸除水分再升華。 注意事項： ① 生產(chǎn)阿司匹林所用水楊酸須經(jīng)升華精制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量； ② 反應(yīng)體系 中可加入上批?；敢禾子?，以降低單耗； ③ 為促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)中可適當(dāng)加熱（ 70℃ ～ 75℃ ）； 17 ④ 工藝過程中可能帶人未反應(yīng)的水楊酸及反應(yīng)生成的雜質(zhì)（醋酸苯酯、乙酞水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、阿司匹林及水楊酸的聚合物等），針對這種情況，將反應(yīng)液在醋酸溶液中保溫，聚合物可酸解為阿司匹林，苯醋類物質(zhì)可經(jīng)離心洗滌除去，便雜質(zhì)殘留符合質(zhì)量要求（在限度內(nèi)）。近年來，國內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到，老產(chǎn)品正圖謀工藝創(chuàng)新。 美國專利局 2021 年 8 月公開了 Handal－ Vega 等人的 “ 阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法 ” 的發(fā)明專利，該專利提出了一個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為 2％游離水楊酸的混合物。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以 馬上和普通藥物 制劑 輔料 混合壓片，成阿司匹林片。濃硫酸由于其強氧化性和強吸水性，操作條件要求嚴(yán)格，在反應(yīng)加入濃硫酸時要嚴(yán)格控制加入速度，否則會導(dǎo)致反應(yīng)物炭化而產(chǎn)生低分子有機雜質(zhì)，在粗產(chǎn)品干燥時，濃硫酸的強氧化性有時會導(dǎo)致部分產(chǎn)品氧化，這些都是產(chǎn)品成色不好的原因。 另外一種傳統(tǒng)的阿司匹林的合成方法是用乙酸酐與水楊酸在醋酸的催化下合成。 在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過程需要加溫，使反應(yīng)在 80℃ ～ 90℃ 下進(jìn)行，反應(yīng)時間 2h 左右，耗能量較大。從近幾年的研究趨勢看， 18 研究的重點主要集中在水楊酸和醋酐反應(yīng)過程中，通過添加不同的 催化劑 ，使得反應(yīng)更易進(jìn)行，時間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。 《精細(xì)化工中間體》雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林 中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時間約 40min，反應(yīng)溫度 80℃ ～ 90C，收率約為%。 《東華理工學(xué)院學(xué)報》上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時間為 30min，回流溫度為 85℃ ，產(chǎn)率為 %，該催化劑效果好，不污染環(huán)境。 《廣西右江民族師專學(xué)報》撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的 %，反應(yīng) 時間 30min，反應(yīng)溫度 75℃ ，收率約達(dá) 76%，產(chǎn)品純度好?！痘瘜W(xué)工程師》雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為 85℃ ～ 90℃ ，時間 ～ 1h，催化劑用量為 5%水楊酸投料量，收率約 %。 《化學(xué)世界》刊物上撰文提出，以 維生素 C 作為催化劑應(yīng)用于阿司匹林合成中，認(rèn)為 維生素 C 是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、催化劑無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無污染等特 點，且維生素 C 價廉易得。 《河北化工》刊物上發(fā)表文章指出， 采用無水碳酸鈉作為催化