【正文】 2) GMP具有區(qū)域性，僅適用于藥品生產行業(yè)。 （ 15）要求原料藥有一個規(guī)定的有效期。 （ 13）沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。 （ 11）生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建筑結構、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等只擇重點進行檢查。 （ 9）對生產、成品及原材料管理，質量控制及質量保證的操作及管理 等的標準操作規(guī)程。 （ 7）生產工藝用水等均要求更為嚴格。 （ 5）對生產設備清洗規(guī)程均應經過驗證。 （ 3）重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。 1/20/2023 18 FDA檢查的主要內容 （ 1） 從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查，對一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證 (Validation)非常重視。 FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合 USP的標準，而且要實施對生產現場的 cGMP符合性檢查。 (17)對一個新的生產過程、生產工藝及設備和物料進行驗證，通過系統的驗證以證明是否可以達到預期的結果。 1/20/2023 12 七、 GMP三大目標要素 實施 GMP的目標要素在于： 1. 將人為的差錯控制在最低的限度 2. 防止對藥品的污染 3. 保證高質量產品的質量管理體系。如美國制藥工業(yè)聯合會制訂的，標準不低于美國政府制定的 GMP，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的 GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局、美國 FDA、英國衛(wèi)生和社會保險部、日本厚生省等政府機關制訂的 GMP。如 WHO的 GMP，北歐七國自由貿易聯盟制定的 PICGMP（ PIC為 Pharmaceutical lnspection Convention即藥品生產檢查互相承認公約 ),東南亞國家聯盟的 GMP等。凡未能取得認證的，將一律不準進行藥品生產。 2023年 2月 28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》。 2023年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的《藥品生產管理規(guī)范實施指南》。 1/20/2023 8 三、中國的 GMP 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂《藥品生產管理規(guī)范(試行本 )》 1985年經修改 ,由原國家醫(yī)藥管理局作為《藥品生產管理規(guī)范》頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產管理規(guī)范實施指南》（ 1985年版 )，于當年12月頒發(fā)。 GMP是藥品生產的一種全面質量管理制度 . 1/20/2023 7 二 .GMP的中心指導思想 任何藥品質量形成是設計和生產出來的，而不是檢驗出來的。實施 GMP，不僅僅通過最終產品的檢驗來證明達到質量要求，而是在藥品生產的全過程中實施科學的全面管理和嚴密的監(jiān)控來獲得預期質量。 。 GMP規(guī)范知識培訓教材 （原料藥綜合知識主管專業(yè)版） 1/20/2023 1 介紹 1. 了解 GMP，領會 GMP，使日常工作符合 cGMP。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 1/20/2023 2 ? 目的： GMP應用進行系統回顧 。 1/20/2023 3 詞匯 SOP——標準操作規(guī)程 QA——質量保證 (企業(yè)用戶在產品質量方面提供的擔保，保證用戶購得的產品在壽命期內質量可靠 )； QC——質量控制 (指微生物學、物理學和化學檢定等 ) FDA ——食品藥品管理局 ,Food and Drug Administration WHO——世界衛(wèi)生組織， the World Health Organization ICH——人用藥物注冊技術國際協調會議 Q7a——（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表 GMP方面 唯一的一項 藥物活性成分（通常指原料藥）的 GMP NDA ——新藥申請 ANDA ——簡化新藥申請 DMF ——藥品主文件 1/20/2023 4 詞匯 GLP藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 GSP藥品經營質量管理規(guī)范 GAP中藥材生產質量管理規(guī)范 GMP藥品生產質量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗管理規(guī)范 1/20/2023 5 議程 第一部分：優(yōu)良的生產實踐（ GMP） GMP 的發(fā)展歷程 GMP與 FDA的聯系與區(qū)別 第二部分： GMP的內容 機構與人員 物料 驗證 生產管理 產品銷售與回收 1自檢 GMP檢查內容 GMP與 ISO9000系列 廠房與設施 衛(wèi)生 文件管理 質量管理 投訴與不良反應報告 1/20/2023 6 第一部分：優(yōu)良的生產實踐 (GMP) 一． GMP發(fā)展史 在國際上， GMP已成為藥品生產和質量管理的基本準則，是一套系統的、科學的管理制度。實施 GMP可以防止生產過程中藥品的污染、混藥和錯藥。因此必須強調預防為主，在生產過程中建立質量保證體系，實行全面質量保證，確保藥品質量。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產質量管理規(guī)范》，以后又進行修訂，頒布了 1998年修訂版。 1/20/2023 9 我國從 1999年 8月 1日起開始實施藥品 GMP認證工作。 國家藥品監(jiān)督管理局劃定 GMP認證最后期限： 從 2023年 7月 1日起，未通過藥品 GMP認證的藥品制劑和無菌原料藥生產企業(yè)將一律不準進行藥品生產 ； 2023年底以前，藥品生產企業(yè)小容量注射劑和菌疫苗生產必須達到 GMP的有關要求； 2023年 6月 30日前，所有藥品制劑和無菌原料生產必須符合 GMP的要求，通過藥品GMP認證。 四 .GMP認證的期限 1/20/2023 10 ①具有國際性質的 GMP。 ②國家權力機構頒布的 GMP。 ③工業(yè)組織制訂的 GMP。 五、 GMP的分類 1/20/2023 11 六、 GMP內容 GMP是藥品生產質量全面管理控制的準則，它的內容可以概括為硬件、軟件和施件。 1/20/2023 13 八、 GMP的基本原則 (1)藥品生產企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產的藥品相適應的技術人員承擔藥品生產和質量管理，并清楚地了解自己的職責； (2)操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程操作； (3)應保證產品采用批準的質量標準進行生產和控制； (4)應按每批生產任務下達書面的生產指令，不能以生產計劃安排來替代批生產指令； (5)所有生產加工應按批準的工藝規(guī)程進行，不能根據經驗進行系統的檢查 ,并證明能夠按照質量要求和其規(guī)格標準生產藥品； (6)確保生產廠房、環(huán)境、生產設備、衛(wèi)生符合要求； 1/20/2023 14 (7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標簽； (8)合適的貯存和運輸設備； (9)全生產過程嚴密的有效的控制和管理； (10)應對生產加工的關鍵步驟和加工產生的重要變化進行驗證； (11)合格的質量檢驗人員、設備和實驗室； (12)生產中使用手工或記錄儀進行生產記錄，以證明已完成的所有生產步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進行的，產品達到預期的數量和質量，任何出現的偏差都應記錄和調查； GMP的基本原則 1/20/2023 15 (14)對產品的貯存和銷售中影響質量的危險應降至最低限度； (15)建立由銷售和供應渠道收回任何一批產品的有效系統； (16)了解市售產品的用戶意見，調查質量問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施。 GMP的基本原則 1/20/2023 16 通過 FDA認證的意義 打開了進入美國市場及通往世界的大門 1/20/2023 17 FDA對醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國聯邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進入美國市場的藥品都需要接受 FDA有關法規(guī)的管制。 2. FDA檢查官是分地區(qū)的，國內各地區(qū)檢查也兼國外檢查官，每個 FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。 （ 2）對原料藥的原材料的質量控制與管理極為重視。 （ 4）強調進行工藝驗證的檢查。 （ 6）供出口美國的成品批量較大為好。 1/20/2023 19 FDA檢查的主要內容 （ 8）對包裝容器上的標簽應進行嚴格的控制。 （ 10）非常重視對記錄的檢查。 （ 12）凡屬于生產所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應制訂校正的規(guī)程及周期并應有完整的校正記錄。 （ 14）對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。 1/20/2023 20 GMP與 ISO9000有何區(qū)別？ 1) GMP是國際藥品生產質量管理的通用準則， ISO9000是由國際標準化組織（ ISO）頒布的關于質量管理和質量保證的標準體系。 ISO9000質量體系是國際性的質量體系，更具廣泛性。 ISO9000的實施是建立在企業(yè)自愿基礎上。離開高素質的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。 1/20/2023 22 第二部分： GMP內容 有章可循 照章辦事 有案可查 利于追蹤 1/20/2023 23 第一章 機構與人員 ? 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章機構與人員共 5條。 1/20/2023 24 本章實施要點 ? 明確職責 ? 確定人員 ? 人員檔案 ? 人員培訓 1/20/2023 25 建立企業(yè)組織機構 建立企業(yè)組織機構是實施本章的基礎，應建立生產和質量管理機構。質量管理部門必須是獨立地受企業(yè)負責人（即總經理或廠長）直接領導的機構。 1/20/2023 26 明確職責 按照組織機構和企業(yè)的實際情況來確定各級部門和人員的職責。 在編寫職責時應寫明工作范疇、權力和義務。 在《規(guī)范》中對負責生產和質量管理的企業(yè)領導人、部門負責人的專業(yè)、學歷、資質、專業(yè)知識和解決生產、質量工作中實際問題的能力都有要求。 1/20/2023 28 人員檔案 人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓檔案。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 1/20/2023 29 人員培訓 各級人員都需按 《 規(guī)范 》 要求進行培訓和考核 。 培訓計劃必須由企業(yè)主管領導批準 ， 頒發(fā)至有關部門實施 。 培訓檔案包括年度培訓檔案和個人培訓檔案 。 1/20/2023 31 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗員 化驗證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 1/20/2023 32 第二章 廠房與設施 1. 《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章廠房與設施共 23條。帶 *29條 ,其中與生物制品有關的為 21條；與青霉素類高致敏性藥品、 β內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品及激素類、抗腫瘤類化學藥品有關的各 1條；通用的 4條。 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計應做到確保質量、安全實用和環(huán)境保護的要求。 環(huán)境空氣中不應有不愉快氣味以及有礙藥品質量和人體健康的氣體。 其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區(qū)）的臨時外來人員應進行指導和監(jiān) （ 2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。 （ 4） 10,000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區(qū)別。 1/20/2023 38 潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求： （ 6）潔凈室（區(qū)）內設備保溫層表面應平整、光澍，不得有顆粒性物質脫落。 （ 8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下地潔凈狀況。 （ 10）空氣凈化系統應按規(guī)定清潔、維修、修養(yǎng)并作記錄。 無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （ 1）最終滅菌藥品： 100級或 10,000級背景下的局部 100級：大容量注射劑（ ≥