【正文】 級別 A級 B級 C級 D級 浮游菌 cfu/m3 ?1 10 100 200 沉降菌（ ?） cfu /4小時 ?1 5 50 100 接觸碟（ ?） cfu /碟 ?1 5 25 50 5指手套 cfu /手套 ?1 5 － － 關(guān)鍵項目設(shè)計風險控制 潔凈度 ? 懸浮粒子與微生物的關(guān)系 ? ? ? 粒子與微生物在空氣中的存在形式 存在的粒子數(shù)反映了潛在的微生物 在關(guān)鍵區(qū)域連續(xù)出現(xiàn)少量的 ≥ μm粒子時，可能是污染事件 潔凈度級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 B級背景下 的 A級 ，如產(chǎn)品灌裝（或灌 封）、分裝、壓塞、軋蓋等； ； 、器具滅菌后的裝配以及處于未完全 密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放； 、過篩、混合、分裝。 對于 D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為 ISO 8。 B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。 直接采用了 ISO 14644的潔 凈分級標準 驗證流程介紹 關(guān)鍵項目設(shè)計的控制 二、 系統(tǒng)設(shè)計中需關(guān)注的風險 1 2 計 1 驗證流程 User Requirements Specification 用戶需求 Functional Specifications 功能設(shè)計 Design Specifications 設(shè)計規(guī)范（詳細設(shè)計） Build System 構(gòu)建體系 （ DQ、建造） Performance Qualification 性能確認 Operational Qualification 運行確認 Installation Qualification 安裝確認 設(shè) 發(fā) 展 5 用戶需求 URS ? 這是個什么樣的文件？ ? ? User Requirement Specification，簡稱 URS 描述在滿足相關(guān)法規(guī)及標準的前提下，用戶通過設(shè)施設(shè)備等達到生 產(chǎn)、檢驗或管理的目標所需要的條件的成文文件 ? 它的重要性 ? ? ? URS是用戶對系統(tǒng) /設(shè)備的具體輸出要求的詳盡描述，系統(tǒng) /設(shè)備的設(shè) 計將圍繞 URS展開，它決定了系統(tǒng) /設(shè)備的性能 URS是驗證的源頭，從 DQ開始，所有文件的變更都是 GMP檢查的范 圍， URS是 DQ的技術(shù)支持性文件之一 應(yīng)盡早確定并固定化，后期的改動都可能導(dǎo)致成本的增加 用戶需求 URS ? 它的內(nèi)容主要可以從以下一些方向來考慮 ? 質(zhì)量 ? ? ? ? ? ? 潔凈度 溫濕度 壓差 氣流組織 換氣次數(shù) 自凈時間 ? 數(shù)量 ? 風量及風量平衡 關(guān)鍵項目設(shè)計風險控制 潔凈度 ? ? 潔凈度包括懸浮粒子數(shù)、微生物數(shù)（沉降菌、浮游菌） 采用標準 ? ? ? 最早的標準：聯(lián)邦標準 FS209 ISO 146441標準，替代 FS209，廣泛采用 GMPS采用的不同標準： FDA、 EU、 SFDA 潔凈度級別 關(guān)鍵項目設(shè)計風險控制 潔凈度 我國 GMP采用的潔凈度標準： 懸浮粒子指標 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動態(tài) (3) ≥ ≥5μm(2) ≥ ≥5μm A級 (1) B級 C級 D級 3520 3520 352023 3520230 20 29 2900 29000 3520 352023 3520230 不作規(guī)定 20 2900 29000 不作規(guī)定 ? ? ? ? ? 為了確定 A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1m3。 無菌附錄第三十四條 。 無菌附錄第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開。 第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污 染，如：設(shè)臵必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當有 壓差控制；應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo) 致污染的風險； 無菌附錄第三十條 應(yīng)當按照氣鎖方式設(shè)計更衣室。 第五十三條 產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包 裝等操作間）應(yīng)當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避 免交叉污染并便于清潔。 ? ? 我國 GMP中首次提出“有效通風”、“換氣次數(shù)”的要求 對氣流流型做出檢測規(guī)定 GMP對壓差的要求 ? ? ? ? ? ? ? 第四十八條 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當 不低于 10帕斯卡。 更衣室應(yīng)當有足夠的換氣次數(shù)。 ? ? 不再直接強調(diào)具體的控制范圍 由企業(yè)依據(jù)風險來確定 GMP對氣流組織的要求 ? ? ? 第四十八條 應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況 等配臵空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制 和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。 無菌附錄第三十四條 應(yīng)設(shè)送風機組故障的報警系統(tǒng)。 以目前的數(shù)據(jù)資料記錄系統(tǒng)而言，實際記錄一般包含連續(xù)記錄 表、或每日的最小 /大平均數(shù)、標準偏差的記錄。 控制系統(tǒng) ? 通常具有以下功能： ? 記錄功能 ? ? ? 每個公司都對記錄有自身的個性要求 —— 有可能只是對制造過 程中警報的記錄，或甚至不記錄警報！而是批次記錄表的記錄。 ? 自動調(diào)節(jié)與控制 ? 參數(shù)自動調(diào)節(jié)與控制，使某些運行參數(shù)自動的保持規(guī)定值或按 預(yù)定的規(guī)律變動，如：自控加熱、制冷、調(diào)節(jié)風量 ? 工況自動轉(zhuǎn)換 ? 工況自動轉(zhuǎn)換，如：生產(chǎn)間隙變頻運行 控制系統(tǒng) ? 通常具有以下功能： ? 設(shè)備連鎖與自動保護 ? ? 連鎖功能，使相關(guān)設(shè)備按某一指定程序順序啟停，如送風機和 排風機的啟停順序； 自動保護功能，如：系統(tǒng)的電加熱器應(yīng)與送風機聯(lián)鎖，并應(yīng)有 無風斷電、超溫斷電保護裝臵；電加熱器的金屬風管應(yīng)接地。 終端電腦能夠使工作人員看到輸入輸出信號，建立記錄系統(tǒng)， 使工作人員檢查運行數(shù)據(jù)和趨勢，改變初始設(shè)臵點，在中心 位臵生成報警報告。 由大量的局部獨立控制板、現(xiàn)場控制板或遠距離控制板組成。 HVAC系統(tǒng)對藥品生產(chǎn)如此重要，其本身的性能必須通過驗證來加 以確認，而驗證將貫穿于系統(tǒng)的整個生命周期，有必要對系統(tǒng)的驗證進 行風險控制。 背景 HVAC系統(tǒng)能做什么 ? ? ? ? ? 控制藥品及生產(chǎn)過程中的環(huán)境，保證產(chǎn)品質(zhì)量； 幫助預(yù)防交叉污染 防止有害物質(zhì)對人員及環(huán)境的影響 提供新鮮空氣，使人員舒適 。 HVAC系統(tǒng) 驗證中的風險管理 徐影 背景 藥品生產(chǎn)對環(huán)境的要求 ? ? ? ? ? 要求“潔凈”生產(chǎn)，甚至“無菌”生產(chǎn) 要求防止交叉污染，特別是人員對產(chǎn)品的污染 物料、產(chǎn)品需要合適的貯存條件 需要防止有害物質(zhì)對人員的危害 。 內(nèi)容 ? ? ? ? ? 一、概述 二、設(shè)計中需要關(guān)注的風險 三、安裝過程的風險控制 四、運行測試的風險控制 五、性能測試的風險控制 HVAC的構(gòu)成及工作原理 GMP對 HVAC的要求 1 2 一、 概述 系統(tǒng)構(gòu)成及工作原理 典型的 HVAC系統(tǒng)示意圖 系統(tǒng)構(gòu)成及工作原理 ? ? ? ? 空氣處理單元 輔助單元：冷卻、冷凍系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)等 管道系統(tǒng)：新風、回風、送風、排風 控制系統(tǒng) 空氣處理單元 風門 混和段 回風 初效 過濾 預(yù)熱段 風機 消聲 緩沖空段 去濕 表冷器 冷卻 送風、去 HEPA過濾器 中效 結(jié)構(gòu)與原理 過濾器類別 過濾對象 （塵粒直徑） 塵粒除去濾（ %） （對 ） 初效 5Um 20 中效 1— 5Um 2050 高效 1Um 空氣處理單元 三級過濾器 ? 初效過濾器 ? ? ? ? 材質(zhì)：無紡布、尼龍網(wǎng)、活性碳濾材、金屬孔網(wǎng)等，外框材 料可選紙框、鋁框、鍍鋅板框 結(jié)構(gòu)：板式、折疊式、袋式 作用：過濾 5um以上塵埃粒子 質(zhì)量標準： GB/T1429593《 空氣過濾器 》 、 JG/T221999《 一般通風用空氣過濾器性能試驗方法 》 ? ? 初始壓差： ≤ 50Pa 過濾效率：對 ≥ 5微米粒子，過濾效率 80%＞ E≥20% 空氣處理單元 空氣處理單元 ? 中效過濾器 ? ? ? ? 材質(zhì)：有機玻璃纖維、無紡布 結(jié)構(gòu)：板式、折疊式、袋式 作用：過濾 15um塵埃粒子 質(zhì)量標準： GB/T1429593《 空氣過濾器 》 、 JG/T221999 《 一般通風用空氣過濾器性能試驗方法 》 ? ? 初始壓差： ≤ 80Pa 過濾效率：對 ≥ 1微米粒子，過濾效率 70%＞ E≥20% 有隔板高效過濾器 空氣處理單元 ? 高效過濾器（ HEPA） ? ? 材質(zhì)：玻璃纖維 結(jié)構(gòu)：有隔板、無隔板 ? 作用：過濾 ≤ 1um塵埃粒子 無隔板高效過濾器 與有隔板過濾器的矩形通道相比， 無隔板過濾器的 V形通道進一步改善 了容塵的均勻性，延長了使用壽命 空氣處理單元 ? 高效過濾器（ HEPA） ? 質(zhì)量標準： GB1355492《 高效空氣過濾器 》 ? ? 初始壓差： ≤ 220Pa 過濾效率：按 GB6165規(guī)定的鈉焰法測試，其效率如下： 級別 A B C D 過濾效率 對 ≥ ， E≥% 對 ≥ ， E≥% 對 ≥ ， E≥% 對 ≥ ， E≥% ? 主要為空氣處理裝臵提供冷、熱源的輔助設(shè)施，通常 包括： ? ? ? 冷源：冷水（風冷）機組、冷卻塔 熱源：蒸汽、電加熱器 潔凈區(qū)化學(xué)試劑熏蒸設(shè)施 輔助單元 制冷機組 系統(tǒng)類別 系統(tǒng)工作壓力 P（ Pa） 密 封 要 求 低壓系統(tǒng) P≤500 接縫和接管連接處嚴密 中壓系統(tǒng) 500P≤1500 接縫和接管連接處增加密封措施 高壓系統(tǒng) P1500 所有的拼接縫和接管連接處，均應(yīng)采取密 封措施 風管系統(tǒng) ? 分類： ? ? 按作用分為：新風、送風、排風、回風 按系統(tǒng)分為：高壓、中壓、低壓 控制系統(tǒng) ? 控制系統(tǒng)類型： ? 基本控制系統(tǒng)：單一的控制單元或單一的組合控制單元，如： 溫濕度控制單元；或許具有報警功能，但沒有監(jiān)測系統(tǒng)運行、 分析趨勢或系統(tǒng)內(nèi)部件狀態(tài)的功能； 控制系統(tǒng) ? 控制系統(tǒng)類型： ? ? ? 中央集成控制系統(tǒng)：如建筑管理系統(tǒng)（ BMS）或自動化系統(tǒng) （ BAS），