【正文】 血清濃度超過(guò) 20mg/L，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心律失常；超過(guò) 40mg/L，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，甚至呼吸、心跳停止致死。 藥劑學(xué)： 主要有口服和靜脈兩種制劑，口服藥物有緩釋、控釋和普通制劑。 （二） 茶堿類 藥動(dòng)學(xué)： 口服易吸收，在肝內(nèi)被細(xì)胞色素 P450酶系代謝，由尿中排出，其中約 10%為原形物。拮抗腺苷受體、刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放、抑制炎性介質(zhì)釋放、抑制 Ca++內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi) Ca++釋放等。 ? 聯(lián)合 吸入糖皮質(zhì)激素 和 長(zhǎng)效 β 2受體激動(dòng)劑 ，具有協(xié)同抗炎和平喘作用。較常見(jiàn)者如骨骼肌震顫及心率加快，少見(jiàn)如輕微低血鉀和血糖升高，多不影響治療。長(zhǎng)效型能增加粘膜纖毛的清除能力，抑制炎性介質(zhì)的釋放，改善微血管滲漏，從而減輕氣道炎癥。 重度持續(xù)（第 4 級(jí)） 每天有癥狀，頻繁出現(xiàn)，體力活動(dòng)受限 經(jīng)常出現(xiàn) F EV1 占預(yù)計(jì)值的百分比為 60 ％ 或 PEF 60％個(gè)人最佳值，變異率 3 0 ％。 輕度持續(xù)（第 2 級(jí)） ≥ 1 次 / 周， 1 次 / 天，可能影響活動(dòng)和睡眠 2 次 / 月， 1 次 / 周 FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比 ≥80 ％或 P EF≥ 80％個(gè)人最佳值，變異率 20 ％～ 30 ％。 三、分型分期分度 （三）臨床緩解期 指經(jīng)過(guò)治療或未經(jīng)治療，癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持 3個(gè)月以上 。 三、分型分期分度 （二）慢性持續(xù)期 指在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，每周均有不同程度和（或）不同頻度的癥狀出現(xiàn)。 三、分型分期分度 （一）急性發(fā)作期 指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為特征。 二、診斷要點(diǎn) （如無(wú)明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性：① 支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；② 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；③ 最大呼氣流量（ PEF）日內(nèi)變異率≥20%。 。 二、診斷要點(diǎn) 、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。支氣管哮喘的藥物治療 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 蔡映云 一、定義 哮喘是由 多種細(xì)胞 （如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、 T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和 細(xì)胞組分 參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性的增高，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。 ，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。 、氣急、胸悶和咳嗽。 符合 14條 或 5條 者，可以診斷為支氣管哮喘。分為輕度、中度、重度及危重度急性發(fā)作（表 1）。分為間歇狀態(tài)、輕度持續(xù)、中度持續(xù)及重度持續(xù)四期（表 2）。 表 1 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 臨床特點(diǎn) 輕度 中度 重度 危重 氣短 步行、上樓時(shí) 稍事活動(dòng) 休息時(shí) 體位 可平臥 喜坐位 端坐呼吸 講話方式 連續(xù)成句 單詞 單字 不能講話 精神狀態(tài) 可有焦慮，尚安靜 時(shí)有焦慮或煩躁 常有焦慮、煩躁 嗜睡或意識(shí)模糊 出汗 無(wú) 有 大汗淋漓 呼吸頻率 輕度增加 增加 常 30 次 /m in 輔助呼吸肌活動(dòng)及三凹征 常無(wú) 可有 常有 胸腹矛盾運(yùn)動(dòng) 哮鳴音 散在，呼吸末期 響亮、彌漫 響亮、彌漫 減弱、乃至無(wú) 脈率（次 /m in ） 100 100 ～ 1 20 120 脈率變慢或不規(guī)則 奇脈 無(wú)， 1 0mmH g 可有， 10 ～ 25 mmH g 常有， 25m mHg 無(wú)，提示呼吸肌疲勞 使用 β2受體激動(dòng)劑后 PEF 預(yù)計(jì)值或個(gè)人最佳值百分比 80% 60% ～ 8 0% 60% 或 10 0L/m in或作用時(shí)間 2h PaO 2 ( 吸空氣 ) 正常 ≥ 60 m mHg 60 mm Hg Pa C O 2 45 mm Hg ≤ 45 m mHg 45 mm Hg SaO 2 ( 吸空氣 ) 95 % 91 ～ 95 % ≤ 90% PH 降低 注： Pa O 2 ：動(dòng)脈血氧分壓； PaCO 2 ：動(dòng)脈二氧化碳分壓； Sa O 2 ：動(dòng)脈血氧飽和度； 1m mHg= 3kPa 表 2 哮喘病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 癥狀 夜間癥狀 FEV1 和 PEF 間歇狀態(tài)（第 1 級(jí)） 1 次 / 周，短暫出現(xiàn) ≤ 2 次 / 月 FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比 ≥80 ％或 P EF≥ 80％個(gè)人最佳值，變異率 2 0 ％。 中度持續(xù)（第 3 級(jí)） 每天有癥狀，影響活動(dòng)和睡眠 ≥ 1 次 / 周 FEV1 占預(yù)計(jì)值的百分比為 60 ％～ 79 ％ 或PEF60 ％～ 79 ％個(gè)人最佳值，變異率 3 0 ％。 四、控制標(biāo)準(zhǔn) 完全控制 部分控制 未控制 ( 滿足以下所有條件 ) ( 在任何 1 周內(nèi)出現(xiàn)以下 1 2 項(xiàng)特征 ) （在任何 1 周內(nèi)） 白天癥狀 無(wú)（或≤ 2 次 / 周） 2 次 / 周 活動(dòng)受限 無(wú) 有 夜間癥狀 / 憋醒 無(wú) 有 需使用緩解藥的次數(shù) 無(wú)（或≤ 2 次 / 周） 2 次 / 周 肺功能（ PEF或 FEV 1 ） 正?；颉菡ｎA(yù)計(jì)值/ 本人最佳值的 80% 正常預(yù)計(jì)值（或本人最佳值）的 8 0% 出現(xiàn)≥ 3 項(xiàng)部分控制特征 急性發(fā)作 無(wú) ≥每年 1 次 在任何 1 周內(nèi)出現(xiàn) 1 次 表 3 哮喘臨床控制水平分級(jí) 五、 ACT評(píng)分 表 4 哮喘控制測(cè)試 ACT 六、常用藥物 （一） β 2受體激動(dòng)劑 （二）茶堿類 （三）抗膽堿能藥物 （四）糖皮質(zhì)激素 （五）白三烯受體拮抗劑 （六）其它 （一） β 2受體激動(dòng)劑 藥效學(xué)： 激活腺苷環(huán)化酶，催化細(xì)胞內(nèi) cAMP的合成，進(jìn)而激活 cAMP依賴蛋白激酶，引起細(xì)胞內(nèi)特殊的磷酸化反應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi) Ca++，從而舒張支氣管平滑肌。 （一） β 2受體激動(dòng)劑 藥動(dòng)學(xué)： 根據(jù)起效快慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng)短，可分為四類（表 5） 藥劑學(xué)： 主要有口服和吸入兩種制劑，吸入制劑包括 MDI、 DPI和霧化吸入溶液 表 5 β 2受體激動(dòng)劑的分類 Politiek等按照 β2激動(dòng)劑起效 “快”與“慢”，同時(shí)結(jié)合維持時(shí)間“短”與“長(zhǎng)”創(chuàng)始一個(gè)分類法 （一） β 2受體激動(dòng)劑 不良反應(yīng)： ? 較輕微，尤其吸入劑更少見(jiàn)。 相互作用： ? 與 茶堿類 藥物合用，支氣管平滑肌松弛作用增加，不良反應(yīng)也增加。 （二） 茶堿類 藥效學(xué)： 抑制磷酸二脂酶，使氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP分解減慢， cAMP水平提高，從而使平滑肌張力降低，氣道擴(kuò)張。低濃度茶堿（ 5mg/L）具有抗炎作用。有效血藥濃度范圍窄，為 6～ 15mg/L。 （二） 茶堿類 不良反應(yīng)： ? 治療窗窄。 相互作用 ： （表 6） ? 茶堿類主要由 CYP1A2代謝，同時(shí)也由 CYP3ACYP2E1代謝。 （三） 抗膽堿能藥物 藥效學(xué)： 與乙酰甲膽堿競(jìng)爭(zhēng)毒蕈堿受體（ M受體）上的相同結(jié)合部位而發(fā)揮拮抗膽堿能神經(jīng)的效應(yīng)，抑制細(xì)胞內(nèi) cGMP的轉(zhuǎn)化和提高 cAMP的活性來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制肥大細(xì)胞的活性，從而松弛氣道平滑肌和引起支氣管擴(kuò)張。 異丙托溴胺 ：起效較慢， 30～ 90分鐘達(dá)最大效果，維持 6～ 8小時(shí)。 起效慢，長(zhǎng)效，作用 24h小時(shí)以上。 （三） 抗膽堿能藥物 藥劑學(xué)： 主要為吸入給藥，包括 MDI、 DPI和霧化吸入溶液。 相互作用： 與 β 2受體激動(dòng)劑合用有協(xié)同作用，不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。 藥動(dòng)學(xué)： 10%～ 20%吸入氣道； 80%～ 90%沉積在咽部和吞咽到胃腸道，其中 40%～ 50%經(jīng)肝首過(guò)效應(yīng)滅活后進(jìn)入血液；循環(huán)中的藥物經(jīng)肝 P450酶代謝。長(zhǎng)期治療主要為吸入給藥，包括 MDI、 DPI和霧化吸入溶液。主要有低血鉀、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、免疫力下降、消化性潰瘍、誘發(fā)或加重青光眼、白內(nèi)障，以及對(duì)下丘腦 垂體 腎上腺軸的影響。 （五） 白三烯受體拮抗劑 藥效學(xué)： 選擇性白三烯受體拮抗劑，特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，可預(yù)防和治療哮喘。 藥劑學(xué)： 口服給藥，包括有普通片劑和咀嚼片。 （ 五） 白三烯受體拮抗劑 代謝酶 對(duì) P450同工酶的影響 藥物相互作用 扎魯司特 P450 CYP2C9 抑制 P450 CYP2C9 3A 抑制華法林、特非那定的代謝； 對(duì)阿奇霉素、克拉霉素?zé)o影響。 相互作用： （ 六） 其它 抗組胺藥：酮替酚、開(kāi)瑞坦、仙特敏等； 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑：色甘酸鈉 特異性免疫治療 免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑 抗 IgE單克隆抗體 七、臨床應(yīng)用分類 （一） 緩解癥狀用藥： 按需使用的藥物。 （二） 長(zhǎng)期預(yù)防用藥： 需要長(zhǎng)期每天使用的藥物。 深呼氣，然后手持氣霧劑，嘴唇 合攏咬住噴嘴。 閉氣數(shù)秒鐘，然后移開(kāi)噴嘴，緩 慢呼氣。 拿直藥瓶，一手握住藥瓶底部，一手握住中間。 先呼氣，用雙唇包住吸嘴用力且深長(zhǎng)的吸氣。屏氣 10s后呼氣。 1 用一手握住外殼，另一手的大拇指放在拇指柄上 ， 向外推動(dòng)拇指直至完全打開(kāi)。的吸嘴對(duì)著自己。表明準(zhǔn)納器 ?已做好吸藥的準(zhǔn)備 。 從 準(zhǔn)納器 174。切勿從鼻吸入。口中拿出 ， 繼續(xù)屏氣約 10秒鐘， 關(guān)閉準(zhǔn)納器。 ? 減量方案為：?jiǎn)为?dú)使用中高劑量激素，減 50%；單獨(dú)使用低劑量激素，改為每日 1次用藥；聯(lián)合 ICS+LABA，先減激素，后減 LABA。 表 7 哮喘急性發(fā)作期治療方案 分度 輕度 中度 重度 危重度 p M D I 吸入 p M D I 吸入 射流霧化吸入 β2受體 興奮劑 或干粉吸入 或干粉吸入 靜脈滴注 控釋片口服 或射流霧化吸入 控釋片口服 茶堿類 口服控釋片 口服控釋片或 靜脈滴注 靜脈滴注 pMDI 吸入 射流霧化吸入 抗膽堿藥 或干粉吸入 或射流霧化吸入 糖皮質(zhì)激素 p M D I 吸入 p M D I 吸入 或干粉吸入 或干粉吸入 靜脈滴注 或口服 其它 氧療 必要時(shí)機(jī)械通氣 維持水電解質(zhì)和 酸堿平衡 表 8 哮喘患者長(zhǎng)期治療方案的選擇 第 1 級(jí) 第 2 級(jí) 第 3 級(jí) 第 4 級(jí) 第 5 級(jí) 哮喘教育、環(huán)境控制 按需使用短效 β 2 受體激動(dòng)劑 按需使用 短效 β 2 受體激動(dòng)劑 選用 1 種 選用 1 種 加用 1 種或以上 加用 1 種或 2 種 低劑量 ICS 低劑量ICS+LABA 中高劑量ICS+LABA 口服最小劑量糖皮質(zhì)激素 白三烯調(diào)節(jié)劑 中高劑量 ICS 白三烯調(diào)節(jié)劑 看 IgE 治療 低劑量 ICS+ 白三烯調(diào)節(jié)劑 緩釋茶堿 控制性藥物 低劑量 I