【正文】 施，結(jié)果的評價四個步驟。各職能部門在驗證過程中的相互配合是至關重要的，只有通力合作，才能保證驗證工作的正常開展。生產(chǎn)車間：負責驗證工作的現(xiàn)場實施，安排驗證過程所必需物質(zhì)資源及人力資源，為開展好驗證提供必要的環(huán)境條件。生產(chǎn)部門：參與驗證方案制定，協(xié)同組織實施驗證方案，收集驗證資料，會簽驗證報告。并對驗證工作提供技術性指導。參加驗證的人員應經(jīng)過必要的培訓。參與驗證工作小組的人員應有較高的文化素質(zhì)，有較強的責任心，有解決問題的能力，有人際間交流的能力和口頭及書面溝通的能力。驗證的一般程序為： 成立驗證工作小組； 調(diào)查收集有關文獻資料； 組織學習相關標準規(guī)范要求； 咨詢有關專家（必要時）； 起草編制驗證方案； 驗證實施與協(xié)調(diào)； 匯總驗證數(shù)據(jù)，形成驗證報告； 驗證文檔的管理。生產(chǎn)企業(yè)必須對驗證及驗證結(jié)果最終負責。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程的驗證工作面大量廣，涉及到物理學、化學、機械工程學、生物學、醫(yī)學、高分子材料學等多方面的專業(yè)基礎知識，是一個龐大的系統(tǒng)工程。除此之外，需要驗證的還有廠房條件、設備、制水、周圍環(huán)境、人員衛(wèi)生等。為了使驗證過的工藝發(fā)揮出應有的作用，要求各方面的人員嚴格遵循操作規(guī)程，不要隨意改動系統(tǒng)和工藝參數(shù)。驗證的目的是識別出重要的工藝參數(shù)，確定這些參數(shù)的合格范圍并提出控制這些參數(shù)的方法。在驗證可以采用審閱分析歷史數(shù)據(jù)，對過程重新確認。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中所采用的EO滅菌工藝就必須進行滅菌的同步驗證，以證明制訂的工藝能確保產(chǎn)品合格，確保滅菌效果的有效性。同步驗證是指在生產(chǎn)過程中進行的驗證。預期型驗證是對生產(chǎn)前的工藝、過程、材料等進行的驗證，是一般在產(chǎn)品沒有歷史資料和外來資料借鑒的情況下，根據(jù)預先計劃好的大綱建立起某個工藝做了書面證據(jù)。醫(yī)療器械在設計階段還需要對產(chǎn)品的安全性和使用的可靠性在模擬過程的實驗加以驗證。設計驗證是在設計的適當階段，為確保設計輸出滿足設計輸入的要求而進行的驗證。過程能力可以用過程能力指數(shù)（Cp）來衡量。）來表示過程能力的大小，對于單側(cè)控制則用3243。在企業(yè)，一臺高精度注塑機與一臺已使用多年的普通注塑機其過程能力是不相同的；一名經(jīng)驗豐富的老工人與一名剛進廠的新工人的過程能力也是不相同的。對設備生產(chǎn)能力的驗證可以挖掘設備的潛力，合理使用設備，合理安排設備的使用范圍和保養(yǎng)、合理編制維修計劃。過程能力是指一個過程在質(zhì)量上可能達到的水平，也可理解為在人、機、料、法、環(huán)等因素均處于受控的正常工作狀態(tài)下的作業(yè)能力。滅菌工藝的驗證是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中的最重要的工藝驗證。工藝驗證是質(zhì)量保證體系中不可缺少的一個部分，是高效率生產(chǎn)的基礎。工藝驗證是系統(tǒng)驗證在局部的驗證，是針對一個工序、一個工藝而進行的驗證。系統(tǒng)驗證可以由企業(yè)內(nèi)部組織進行，也可以請企業(yè)外專家來幫助進行。如以無菌形式提供的醫(yī)療器械產(chǎn)品應以最短的加工過程和達到十萬級潔凈度的生產(chǎn)條件來保證無菌產(chǎn)品對初始污染菌的要求或滅菌前的產(chǎn)品要求，在建造生產(chǎn)廠房時就應按驗證過的加工過程來進行生產(chǎn)布局，減少產(chǎn)品在生產(chǎn)過程被污染的機會，生產(chǎn)不同的產(chǎn)品所選用的生產(chǎn)設備是否滿足規(guī)定要求。三、驗證的分類醫(yī)療器械的驗證以形式的不同可以分成系統(tǒng)驗證、工藝驗證、能力驗證；以驗證的目的不同可以分成設計驗證、預期型驗證、同步驗證、再驗證。在堅持質(zhì)量標準的同時，追求低成本高效率的工藝優(yōu)化是驗證的自然結(jié)果。工藝驗證是質(zhì)量保證的基礎。 由于質(zhì)量保證的要求沒有工藝驗證就不可能很好地理解和控制好工藝，也不可能樹立起對所生產(chǎn)的產(chǎn)品在質(zhì)量方面的信心。這標志我國醫(yī)療器械也同樣進入依法管理的新階段。在我國，相繼頒布并實施了《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》和《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》。在歐洲，歐盟委員會公布了93/42/EEC《醫(yī)療器械指令》，90/385/EEC《有源植入性醫(yī)療器械指令》和IVD《實驗室用診斷醫(yī)療器械指令》三個醫(yī)療器械的指令。世界各國為了維護消費者的利益和提高本國醫(yī)療器械在國際市場的競爭能力，根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)和質(zhì)量管理的特殊要求，結(jié)合本國國情，相繼制定或修訂了醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范。對所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來說，驗證的主要目的可概括為：1. 為產(chǎn)品質(zhì)量提供了可靠的保證；2. 為降低產(chǎn)品風險，提高安全性，滿足預期用途提供了充分的證據(jù)；3. 為減少生產(chǎn)過程中的不合格品，提高經(jīng)濟效益打下了堅實的基礎；4. 為減少顧客投訴，創(chuàng)立企業(yè)品牌，擴大市場占有率提供了可行的機會；5. 為符合法律法規(guī)要求，接受政府部門的監(jiān)督檢查，接受第二方或第三方質(zhì)量認證提供了可證實性的文件資料。其目的是為了有效控制生產(chǎn)過程，保證產(chǎn)品質(zhì)量，滿足顧客要求。目前，世界上大多數(shù)國家都在醫(yī)療器械行業(yè)中實行質(zhì)量保證體系規(guī)范，在ISO9001或ISO13485標準的要素中都提出了相關的基本要求。批量生產(chǎn)的產(chǎn)品通過抽樣檢驗是不能保證每件產(chǎn)品全部達到技術要求的，由此，質(zhì)量保證的理念開始逐步引起人們的重視。驗證的目的就是為生產(chǎn)過程制訂必要的參數(shù)，使其處于受控狀態(tài)，以達到預期的要求。目 錄第一章 驗證的目的和意義……………………………………………………1一、 驗證的目的…………………………………………………………1二、 驗證的理由…………………………………………………………2三、 驗證的分類…………………………………………………………3四、 驗證的范圍…………………………………………………………4五、 驗證的程序…………………………………………………………5六、 驗證的組織機構……………………………………………………5七、 驗證方案的制定……………………………………………………6八、 驗證的實施…………………………………………………………7九、 驗證結(jié)果的審批……………………………………………………8第二章 環(huán)氧乙烷滅菌驗證的基本概念……………………………………9一、 生物…………………………………………………………………9二、 細菌…………………………………………………………………9三、 產(chǎn)品初始污染菌要求………………………………………………9四、 消毒…………………………………………………………………11五、 滅菌…………………………………………………………………11六、 生物指示物…………………………………………………………11七、 化學指示物…………………………………………………………12八、 環(huán)氧乙烷……………………………………………………………12九、 環(huán)氧乙烷滅菌機理…………………………………………………13十、 環(huán)氧乙烷殘留量……………………………………………………14十一、滅菌周期…………………………………………………………14十二、環(huán)氧乙烷滅菌驗證………………………………………………14十三、D 值………………………………………………………………14十四、參數(shù)放行…………………………………………………………14十五、產(chǎn)品放行…………………………………………………………14十六、半周期法…………………………………………………………14第三章 環(huán)氧乙烷滅菌驗證的內(nèi)容、方法、步驟… ………………………16一、驗證前準備……… ………………………………………………16二、安裝驗證………………………………… ………………………18三、運行驗證………………………………… ………………………19四、物理性能驗證…………………………… ………………………20五、微生物性能驗證………………………… ………………………21附錄：驗證相關表單目錄…………………………… ………………………32第一章 驗證的目的和意義一、驗證的目的每個生產(chǎn)企業(yè)在為生存和市場競爭的需要中，都應考慮采用以低的成本費用生產(chǎn)出滿足規(guī)定要求，并有一定質(zhì)量水準的產(chǎn)品的方法。驗證是通過檢查和提供客觀證據(jù)表明規(guī)定要求已經(jīng)滿足的認可（GB/T65831994 idt ISO8402:1994），是企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝的一個好的途徑。傳統(tǒng)的質(zhì)量管理是建立在質(zhì)量檢驗基礎上的，而現(xiàn)代的質(zhì)量管理是建立在質(zhì)量保證基礎上的?！鞍奄|(zhì)量建立在生產(chǎn)過程中”，以及提前對原材料、過程中產(chǎn)品進行控制，這些都喻示人們首先要對原材料和生產(chǎn)工藝進行驗證，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)來說，在硬件方面，涉及到環(huán)境、廠房、設備、人員等內(nèi)容，在軟件方面涉及到工藝、衛(wèi)生、檢驗、驗證、管理等內(nèi)容。當一個新建或改建無菌醫(yī)療器械潔凈廠房完工后，或完成一項新產(chǎn)品的設計開發(fā)后，或編制一項新的工藝方案后，或確定選用新的材料后，下一步工作就是需要進行驗證和確認：1. 廠房是否達到了設計要求；2. 設備的安裝布局是否滿足無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)；3. 研制開發(fā)的新產(chǎn)品是否滿足法律法規(guī)和預期用途，是否進行了風險分析并將風險降低到可接受的范圍；4. 編制的工藝能否保證產(chǎn)品質(zhì)量；5. 選用的新材料是否對環(huán)境或人體產(chǎn)生新的危害。二、驗證的理由由于政府規(guī)范的要求醫(yī)療器械的發(fā)展經(jīng)歷了一個從粗放型到規(guī)范化的管理過程。 在美國，聯(lián)邦法律授權國家食品藥物管理局（FDA）于1978年發(fā)布了世界上第一個《現(xiàn)行醫(yī)療器械質(zhì)量體系規(guī)范》。在日本，厚生省藥務局頒發(fā)了《醫(yī)療用具質(zhì)量體系》。八十年代后期開始對一次性無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品實施許可證管理。企業(yè)在市場經(jīng)濟環(huán)境下，為了建立質(zhì)量保證體系，使生產(chǎn)的產(chǎn)品符合法律法規(guī)的要求，就必須對產(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)進行必要的驗證。驗證可以確定一個好的生產(chǎn)過程，制訂一個好的生產(chǎn)工藝，可以穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品質(zhì)量的風險，并且提供采取糾正或預防措施的機會。由于降低生產(chǎn)成本的要求經(jīng)驗和普通常識都指出一個驗證過的工藝是一個比較有效的工藝，可以減少返工，降低不合格，減少損失。實際上一個工廠在一定程度上都驗證過自己的工藝，他們不可能使用那些連自己也沒有把握可以生產(chǎn)合格產(chǎn)品的機器和（或）工藝。系統(tǒng)驗證是企業(yè)通過驗證優(yōu)化產(chǎn)品加工的過程。由此可見，系統(tǒng)驗證是全廠性的，是貫穿從建廠初期到產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的。國家已明確規(guī)定了加工過程和生產(chǎn)條件的，企業(yè)通過驗證可以來檢驗是否滿足國家規(guī)定的條件。生產(chǎn)工藝通過驗證得到優(yōu)化，并且明確受控的條件，提高生產(chǎn)效率、穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量。工藝驗證可以從整個產(chǎn)品結(jié)構來考慮，從人的因素來考慮，也可以從設備條件和管理因素來考慮。能力驗證也稱過程能力驗證。企業(yè)通過對過程能力的驗證，可以合理的安排生產(chǎn)計劃。對人員生產(chǎn)能力的驗證，可以調(diào)動人的積極性，合理分工，安排生產(chǎn)任務，并可適時安排培訓。過程能力通常用6倍標準差（6243。表示。過程能力不應與生產(chǎn)能力相混淆。設計驗證的方法有設計評審，變換方法進行計算，以驗證原來的計算分析結(jié)果的正確性，或進行模型或樣機試驗。風險分析，在動物體外和體內(nèi)的試驗，生物學評價，臨床研究和評價均可作為驗證的一部分。這時的預期型驗證可以認為是確保產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件。如工藝在實際貫徹過程中，通過獲得的相關資料來證實某項工藝已經(jīng)達到預期的規(guī)定要求，如果與預期型驗證的數(shù)據(jù)進行比較，可以獲得工藝的重現(xiàn)性和有效性的證據(jù)。再驗證是指對已經(jīng)驗證過的過程、工藝、材料、設備等在運行一定時間后的驗證，或驗證過的系統(tǒng)的參數(shù)改變時針對改變部分進行的驗證確認。GB182792000《醫(yī)療器械—環(huán)氧乙烷滅菌確認與常規(guī)控制》標準中就規(guī)定了對驗證過的滅菌過程至少每年要進行一次再驗證，確認已驗證過的系統(tǒng)是安全的，工藝是可行的、有效的。沒有中間過程的控制，驗證是沒有什么意義的。四、驗證的范圍就無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)方面的考慮，根據(jù)YY0036的規(guī)定，一般需要驗證的有原料、運輸、機械加工、配件清洗、人工組裝、過程控制、包裝、滅菌、產(chǎn)品檢測等。凡是與無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)有關聯(lián)的、能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素、都應開展驗證工作。五、驗證的程序驗證工作在無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中是一項全廠性的、綜合性的、經(jīng)常性的工作。因此各部門應密切配合開展工作。六、驗證的組織機構由于驗證工作在企業(yè)不是由某一個部門可以單獨完成的，因此驗證工作需要由企業(yè)的管理層作出決策，著手策劃，并且配備資源，一般是專門設立驗證工作小組，可以由質(zhì)量、生產(chǎn)、技術、采購、安全、設備等部門參加，當然根據(jù)不同的驗證，驗證工作小組也可以是其中幾個部門或是吸收其他部門人員參加。在技術方面有發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的能力是驗證的基礎。在驗證過程中，參與部門的主要職責為： 技術部門：制定驗證計劃，確定待驗證的工藝條件，標準，檢驗和試驗的方法，起草編制驗證方案和必要的人員培訓方案。質(zhì)量部門：組織驗證計劃和方案的實施，確定抽樣方案、負責檢測、評價，確認出具驗證結(jié)果報告。設備部門：培訓操作人員，安裝調(diào)試設備，確認驗證方案中對設備驗證要求。驗證的計劃和方案應經(jīng)授權人審核，管理者批準。才能獲得正確、完整的驗證數(shù)據(jù)。一般來說驗證過程需要對幾組方案進行檢查或試驗，從中選擇滿足指標、符合要求的結(jié)果，將方案轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)工藝文件或用來確定生產(chǎn)條件。當驗證項目確認后，驗證方案一般包含計劃的安排，驗證方法的選用，檢驗和試驗方法的確認，驗證結(jié)果的評價等四個方面，基本內(nèi)容如下：計劃安排；1) 成立驗證小組2) 收集文獻資料3) 確定驗證范圍 4) 編制技術要求5) 確定驗證步驟6) 方案審批驗證方法選用；1) 方法設計2) 選用分析3) 確認 檢驗方法確認；1) 方法選用 2) 過程出證3) 儀器選用4) 儀器校準 5) 確認試驗6) 再確認驗證結(jié)果；1) 評價過程分析2) 結(jié)果評價3) 結(jié)果確認 4) 結(jié)果批準。編制好的驗證方案要經(jīng)授權人審批后實施。驗證方案書的內(nèi)容必須包括對驗證對象（如設備、工藝過程、檢測方法等）用流程式文字作簡單明了的描述，一般的驗證方案書可按下列內(nèi)容和要求進行編寫：1) 驗證項目名稱；2) 驗證目的；3) 驗證小組的構成；4) 驗證依據(jù)；5) 驗證項目；6) 驗證條件；7) 驗證方法