【正文】 （二）復(fù)合結(jié)構(gòu)藥劑的釋藥特性 1 一般復(fù)合結(jié)構(gòu)藥物釋放機制 （ 1）通過孔的擴散 （ 2）聚合物降解－不溶性藥物 （ 3）從包衣、微膠囊、高聚物微凝膠、聚合物膠束、與微乳膠粒的膜表面釋放 . 2 幾個概念 微囊：利用天然或合成的高分子材料為載體，將固體或液體 藥物包裹成藥庫型微型小囊 .直徑大小以 um計 納米囊－直徑大小以 nm計 微球：使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀尸體的固體骨架物 直徑大小以 um計 納米球－直徑大小以 nm計 微凝膠：交聯(lián)的聚合物粒子溶脹在一種良性溶劑環(huán)境中，粒子直徑為 1nm1um,微小的環(huán)境變化引起凝膠可逆溶脹與收縮，體積變化達 1000倍 . 聚合物膠束： 分子通常由兩部分組成 親水的極性基團 親油的非極性基團 3 不同劑型釋藥特性 （ 1）固體藥劑 藥物粒子分散在高聚物基材中 －高聚物水溶性加快釋藥速度 高聚物疏水性釋藥速度受阻，藥物通過 擴散 達到緩釋效果 藥物粒子和高聚物分散在高聚物基材中 －速度取決于 高聚物粒子 高聚物粒子－微晶纖維素或交聯(lián)羥甲基利用毛細管作用或溶脹性質(zhì)崩解片劑－ 口腔速釋崩解片 高聚物粒子－吸水凝膠化，將減緩藥物釋放速度 高聚物粒子－化學(xué)鍵結(jié)合藥物，鍵的水解斷裂速度決定緩釋速度 （ 2）骨架片制劑釋藥特性 不溶性骨架片 溶蝕性骨架片 難溶藥物主藥機制 親水性凝膠骨架片 （ 3）膜劑釋藥特性 調(diào)節(jié)膜材料親水性、生物黏附性、孔徑大小控制釋藥速率 無孔膜 ： 核與 膜 藥物分配后 擴散－通過 聚集的大分子鏈之間形成的空間 連續(xù)傳遞 微孔膜 ：致密親水膜， 核與 膜孔中液體 藥物分配后 擴散－溶解的藥物 通過液體填充的孔隙 傳遞－非連續(xù)傳遞 水凝膠膜 ：藥物擴散途徑－膨脹高聚物中的水－游離水 有孔膜 ：膜中致孔劑或水溶性高分子材料－含水環(huán)境溶解－形成孔洞－藥物釋放 釋藥速率模型 M1/M∝=ktn n釋藥指數(shù)， M1/M∝ －釋藥百分率 t釋藥時間 n=1 零級釋藥模型 n= Higuchi釋藥模型 （ 4）智能納米制劑釋藥特性 靶向性 循環(huán)時間長 －不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吸收、肝排除、腎排泄 基因過程藥物載藥納米粒 抗體 靶細胞或致病菌 高分子輔料在藥物制劑中的應(yīng)用 一、膠囊材料 多以明膠為原料制成，現(xiàn)在也用甲基纖維素、海藻酸鈣（或鈉鹽）、變性明膠及其他高分子材料，以改變膠囊劑的溶解性能 片劑、膠囊劑等口服固體制劑，需采用高分子材料來控制藥物的可壓縮性、硬度、吸潮性、脆性、潤滑性、穩(wěn)定性及在體內(nèi)的溶解速度。 ? 鐘興等研究了壓力對聚 N正丙基丙烯酰胺 (PNNPA)、聚 N,N二乙基丙烯酰胺 (PNDEA)及聚 N異丙基丙烯酰胺 (PNIPA)3種凝膠溶脹性的影響，發(fā)現(xiàn)了這 3種凝膠的壓敏效應(yīng)。 ? 小分子鹽的加入可屏蔽、破壞大分子鏈中正負基團的締合作用，導(dǎo)致分子鏈?zhǔn)嬲?，因而，凝膠的膨脹行為得到改善。鹽對凝膠膨脹的影響與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。 光敏水凝膠 ? 水凝膠材料中引入了發(fā)色基團，由于光照，這些發(fā)色團的理化性質(zhì) (如偶極矩和幾何結(jié)構(gòu) )發(fā)生變化，因而導(dǎo)致具有發(fā)色團的聚合物鏈的構(gòu)型的變化， 從而導(dǎo)致聚合物性能也發(fā)生改變 ? 如對含有無色三苯基甲烷氰基的聚 N異丙基丙烯酰胺凝膠的平衡溶脹體積變化的溫度依賴性的研究表明：無紫外線照射時，在 30℃ ～ 32℃ 之間產(chǎn)生連續(xù)的體積變化；紫外線照射時，無色氰基產(chǎn)生光解離，凝膠在 30℃ ～ 32℃ 之間產(chǎn)生不連續(xù)的體積變化。 光敏水凝膠 ? 利用光敏分子遇光分解產(chǎn)生的離子化作用來實現(xiàn)響應(yīng)性。再一個原因是自由離子定向移動會造成凝膠中不同部位 pH不同，從而影響凝膠中聚電解質(zhì)電離狀態(tài)，使凝膠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，造成凝膠形變。 ? 電信號敏感水凝膠響應(yīng)性與溶液中自由離子在直流電場作用下的定向移動有關(guān)。 4．電信號敏感水凝膠 ?電場敏感水凝膠一般由聚電解質(zhì)構(gòu)成，將這種水凝膠臵于電解質(zhì)溶液中，在電場刺激下，凝膠會發(fā)生體積或形狀變化，實現(xiàn)由電能到機械能的轉(zhuǎn)化，因此可以將其作為能量轉(zhuǎn)換裝臵應(yīng)用于機器人、傳感器、和人工肌肉等領(lǐng)域。 而臨床應(yīng)用要水凝膠體系長時間保持對葡萄糖的快速敏感性；另外 ， 刀豆球蛋白的應(yīng)用容易引起免疫反應(yīng) 缺點： pH敏感水凝膠的局限性是不能生物降解，只適用于口服給藥，不適于植入、注射給藥，從而使其應(yīng)用受到了限制。而 PAA或聚甲基丙烯酸 (PMA)形成的水凝膠則在中性至堿性環(huán)境下釋放藥物，而在酸性介質(zhì)中不釋放。 PH敏感水凝膠常用來制備口服藥物控制釋放制劑，定位于胃或小腸部位釋放藥 ? 例：甲基丙烯酸甲酯 (MMA)與 N,N—二甲胺基 甲基丙烯酸乙酯 (DMAEM)共聚物形成的水凝膠在堿性環(huán)境下不釋放藥物，在 H=35下零級釋放藥物。 常用于 pH敏感水凝膠的基團 陰 離 子 陽 離 子 － COO－ － OPO3－ － NH3＋ － NRH2＋ － NR2H＋ － NR3＋ 一般來說．具有 pH值響應(yīng)的水凝膠都是具有酸性或堿性側(cè)基的大分子網(wǎng)絡(luò)．即聚電解質(zhì)水凝膠。 面臨的問題 2. pH敏感水凝膠 pH敏感性水凝膠是體積隨環(huán)境 pH值 、 離子強度變化的高分子凝膠 。 ? 合成溫敏水凝膠所需的乙烯基單體和交聯(lián)劑具有很高的毒性、致病性或致畸作用，因此凝膠的純化是一問題 丙烯酰胺類聚合物對血小板有刺激性、而且人們對其體內(nèi)代謝還不請楚。 ? 溫敏控釋需要體溫的調(diào)節(jié)，需要將病變部位的溫度升高或進行外部溫度調(diào)控。 ?較高濃度 (5％ ) 的藥物控制釋放符合零級釋放，無突釋現(xiàn)象。 ?在較低的聚合物濃度下 (1－ 5％ )，在體溫、 pH＝ 7時能夠形成凝膠，該凝膠具有黏彈性和生物黏附性，對視覺無障礙。而高濃度的聚合物溶液作為藥物傳遞體系的弊病在于會改變制劑的滲透度、凝膠機理及引起眼部應(yīng)用的不適、如視覺模糊和結(jié)殼。 ? 作為 TGR型凝膠控制藥物釋放、需要較高濃度的泊洛沙姆才能夠在體溫下形成凝膠。 這類可逆凝膠有：聚異丙基丙烯酰胺與離子型聚合物 (如聚丙烯酸 )的接枝或嵌段共聚物 、 聚環(huán)氧乙烷 (PEO)與聚環(huán)氧丙烷 (PPO)嵌段共聚物及其衍生物 、 PEG與聚乳酸 (PLA)的嵌段共聚物等 。 (2)熱可逆性水凝膠 (物理水凝膠 )(Thermally reversible gels,TGR)。 LCST (1)共價交聯(lián)的溫敏水凝膠 主要有 N取代丙烯酰胺類聚合物 ， 這類聚合物的 LCST在 25～ 32℃ ， 與人體體溫較接近 ， 如聚 N異丙基丙烯酰胺 (PNIPAAm)、 聚 (N,N－二乙基丙烯酰胺 ) (PDEAAm)及聚 N－異丙基丙烯酰胺與聚乙二醇的接枝共聚物 、 N－異丙基丙烯酰胺與丙烯酸丁酯的共聚物等 。 Ucst以上 ， 大分子鏈親水性增加 ， 因水合伸展 ， 是水凝膠在 Ucst以上突然體積膨脹； ?熱縮溫度敏感型：較低臨界溶解溫度 —LCST(Lower Critical Solution Temperamre)。 環(huán)境敏感性水凝膠 ?環(huán)境敏感性水凝膠分類 ?溫度 ?p