【正文】 放在生產(chǎn)現(xiàn)場，衛(wèi)生規(guī)程一定要放在崗位，設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程應(yīng)放在崗位；銷售管理：重新帖簽的規(guī)定應(yīng)制訂，對所有的采購商都應(yīng)注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標(biāo)簽上注明生產(chǎn)商及地址。 明確聲明企業(yè)符合Q7A：國外無300000級潔凈區(qū)，應(yīng)按照100000級（D級）進(jìn)行改造 文件：a. 文件的命名，應(yīng)統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應(yīng)按Q7A的十八章劃分為九個系統(tǒng)：人員與機(jī)構(gòu)：人力資源部或公司辦公室管理，制訂職責(zé)、權(quán)限；設(shè)備與廠房：設(shè)備部門管理，制訂設(shè)備的采購、確認(rèn)、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)定；物料管理：由物資部門管理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發(fā)放、請驗等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設(shè)備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應(yīng)包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設(shè)備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證管理：應(yīng)建立驗證的組織機(jī)構(gòu)，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)，檢驗方法驗由QC負(fù)責(zé)，設(shè)備設(shè)施驗證由設(shè)備管理部門負(fù)責(zé)。實施驗證未制定驗證主計劃。物料平衡是解決差錯問題，而收率是經(jīng)濟(jì)問題；關(guān)于返工處理應(yīng)在工藝規(guī)程和操作法明確規(guī)定，如果沒有“重新加工”，則應(yīng)該在工藝規(guī)程和DMF資料中加以明確說明；母液套用應(yīng)規(guī)定母液套用的指標(biāo)，符合母液套用的接受值，母液可以套用，當(dāng)母液套用時達(dá)不到規(guī)定時可以加入新鮮溶媒達(dá)到其接受值后使用；缺少Q(mào)A對批生產(chǎn)記錄、包裝記錄和批檢驗記錄的審核記錄；提煉用溶媒的批號沒有寫入批生產(chǎn)記錄；1QA應(yīng)批準(zhǔn)成品的請驗、入庫；1發(fā)酵配方無QA人員簽字確認(rèn)；1中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由QA時行頒布；1一級種子罐雖有清洗規(guī)程但無單獨(dú)的清洗記錄。供應(yīng)商審計應(yīng)該有年度目錄。變更管理對關(guān)鍵變更沒有定義，場地的變更、工藝參數(shù)的變更、內(nèi)包材的變更沒有定義為關(guān)鍵變更，所有關(guān)鍵變更均應(yīng)征得客戶的同意后再做變更；標(biāo)簽的變更、不影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的外包材變更應(yīng)定義為一般變更。車間沒有單獨(dú)的染菌處理SOP, 染菌分析中沒有對所染菌進(jìn)行致病菌還是非致病菌的鑒定方法（這在歐盟檢查是不允許的）。3δ而尚未達(dá)到工藝參數(shù)上下限［x1,x2］的偏差是可以接受的，無需調(diào)查，但必須警示。（對于生產(chǎn)過程中某一參數(shù)，設(shè)定的上下限為［x1,x2］，其中值為x0,根據(jù)對生產(chǎn)數(shù)據(jù)的分析，得到該參數(shù)的實際范圍為x=x0177。偏差一旦發(fā)生后，當(dāng)事人應(yīng)該及時向主管報告，主管向所在品種QA報告，QA應(yīng)該簽字。對于不合格品應(yīng)該有產(chǎn)生的原因、解決的措施、實施的效果以及修改SOP等項目。1QA對QC批檢驗記錄進(jìn)行審核時應(yīng)對每一頁記錄進(jìn)行編碼，記錄的歸檔應(yīng)該有歸檔目錄、歸檔時間。1對于儲藏標(biāo)準(zhǔn)品的冰箱，應(yīng)安裝雙向報警裝置，其校驗可用幾支溫度計測熱分布。1進(jìn)潔凈室之前應(yīng)有鏡子，在墻上應(yīng)該懸掛更衣程序（圖文并茂）。1沒有QA對QC的審查記錄。關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)品：購買標(biāo)準(zhǔn)品的***或其復(fù)印件應(yīng)妥善保存；每次使用應(yīng)該有記錄；對于配制的溶液應(yīng)指定效期并定期進(jìn)行標(biāo)定；應(yīng)該按照藥典規(guī)定條件進(jìn)行儲存；其效期的規(guī)定就是在新的標(biāo)準(zhǔn)品出現(xiàn)后，舊的標(biāo)準(zhǔn)品必須在一年內(nèi)用完，工作標(biāo)準(zhǔn)品需要在6個月時進(jìn)行一次標(biāo)定，在SOP文件中應(yīng)該明確規(guī)定。HPLC儀器的校驗在每年進(jìn)行一次省級的檢測，每3－6個月校驗一次。檢定菌的來源備案，傳代五代后廢棄。滅菌柜應(yīng)進(jìn)行熱分布試驗、挑戰(zhàn)性試驗（嗜熱牙孢桿菌）、熱穿透試驗。質(zhì)監(jiān)中心、分析中心：試劑的有效期可規(guī)定從開瓶日期后2－3年。2成品倉庫：應(yīng)該安裝空調(diào)確保成品在適宜的溫度條件下貯藏。2對于桶裝有機(jī)溶媒，應(yīng)該斜放，其上方應(yīng)該有噴淋降溫設(shè)施。2包材間設(shè)置的待檢區(qū)過小，待檢區(qū)與合格區(qū)可以在同一地方，待驗合格后換成合格標(biāo)識，文件應(yīng)該加以規(guī)定。2COA應(yīng)附在貨位卡上。1取樣證上的打印號碼需有備案。1防蟲防鼠記錄、溫濕度記錄以及滅蠅燈開啟時間應(yīng)合在一個記錄中并掛在溫濕度儀旁，不要總是放在辦公室里。1對于糧食制品等大宗物料的放行，在貨位卡上附上一個放行單，標(biāo)明放行物料的名稱、批號、復(fù)驗期及件數(shù)。1成品標(biāo)簽上的批號、效期等信息應(yīng)為綠色。1在危險品庫等禁止進(jìn)入的崗位，應(yīng)張?zhí)刂迫藛T進(jìn)入的警示語。貨位卡和狀態(tài)標(biāo)示最好不要分開，應(yīng)為一個為好。標(biāo)簽：標(biāo)簽檢驗后，在貨位卡應(yīng)該剔除這幾張；QA對每批標(biāo)簽應(yīng)進(jìn)行留樣。固體物料的取樣應(yīng)有取樣間，取樣間應(yīng)有排風(fēng)的設(shè)施，庫管員在辦理入庫時應(yīng)規(guī)定搬運(yùn)工隨機(jī)取樣，置于取樣間，便于QC取樣人員取樣，建立取樣間取樣SOP，規(guī)定如何清場；取樣工具應(yīng)該放在現(xiàn)場。貨位架上物料不是同一種物料總是放在一個地方，要進(jìn)行物料墊板的清潔（規(guī)定多長時間進(jìn)行清理），對于木制墊板應(yīng)該作防蟲處理，最好用塑料墊板，物料表面的清潔應(yīng)在入庫的程序中加以規(guī)定。倉庫的溫濕度可進(jìn)行驗證，根據(jù)春夏秋冬的溫度進(jìn)行回顧性的統(tǒng)計，有全年溫濕度分布的曲線，標(biāo)明最高溫濕度和最低溫濕度的天數(shù)。附件二 某公司顧問審查過程紀(jì)要Q7A已成為歐洲法定的GMP法規(guī)；Q7A可以促進(jìn)專業(yè)技術(shù)的完善，企業(yè)應(yīng)有完善的QA體制，能體現(xiàn)出QA在整個控制過程中的重要作用；QA和QC的關(guān)系：QA相當(dāng)于藥政部門，QC相當(dāng)于藥檢所，QC的職責(zé)很明確，即保證取樣、檢驗、報告的準(zhǔn)確性；質(zhì)量體系的組成應(yīng)涉及四個方面的問題：機(jī)構(gòu)（包括職責(zé)、權(quán)限）、工藝（寫入DMF的工藝，保證按寫入的工藝進(jìn)行生產(chǎn)）、文件體系（劃分單元組織編寫，根據(jù)職責(zé)寫文件）、資源。（8）不同潔凈區(qū)之間壓差顯示和記錄往往易忽略。GMP對文件的要求：所有的行為均有SOP規(guī)范；所有的行為均有記錄；重要的數(shù)據(jù)要復(fù)核，并有記錄；所有的記錄應(yīng)歸檔保存，以備檢查和核對。（4）環(huán)境的清潔衛(wèi)生、整潔與有關(guān)人員的衛(wèi)生素質(zhì)及習(xí)慣是有很大關(guān)系的（5）產(chǎn)品的先進(jìn)先出，特別是零頭的并箱處理和退貨物品的再銷售問題。（2）緩沖室的設(shè)計是十分重要的，不同潔凈區(qū)之間一定要有過渡的緩沖室，并且能真正起到緩沖的作用。 2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢。 規(guī)定時間。1)要有專機(jī)構(gòu)專人負(fù)責(zé)。 11．不良反應(yīng)2)管理規(guī)程中要有質(zhì)量條款。14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。12)陽性對照的傳代。 10)留樣及留樣條件。 8)檢定菌的保存。6)關(guān)于滴定液存放，標(biāo)定，發(fā)放要有記錄。 4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 14)清場合格證不使用。12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。 11)稱量間衡器不合格。9)清潔方法：/清潔不徹底。7)管道漏水，廠房接縫裂。5)進(jìn)入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。3)篩網(wǎng)裸地放置。2)裸手接觸藥品，百級裸手作業(yè)。 6)沒有再驗證的規(guī)定或沒有時間規(guī)定。 4)對審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。2)方案要科學(xué)。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 4)潔具處理不科學(xué)，分別設(shè)規(guī)程。 2)工服洗滌的記錄不完全。 5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無特殊批準(zhǔn)。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。最好用拉線和換牌。保管，養(yǎng)護(hù)，發(fā)放等。 7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 運(yùn)行狀態(tài)運(yùn)行及停用。 1）缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： 3．設(shè)備倉儲、質(zhì)檢布局圖、給排水、電力、設(shè)備圖紙存檔。8）如何建立培訓(xùn)檔案。7)上崗證的發(fā)放 5)培訓(xùn)的評價和總結(jié) 6)考核不合格人員的處理4）造冊登記 3）培訓(xùn)和考核2)培訓(xùn)教材 13)審核人簽名。11)表格的實用性。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。 7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實。 分項寫，不要怕多。 5)注意編制中對一切的理解。 3)文件修訂要提出先決意見。2)分發(fā)部門和頒發(fā)部門設(shè)定不對 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理二 、文件常有的錯誤： 2)收集匯總要符合文件要求 2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4)自檢情況。 3)QA監(jiān)控是形式還是實質(zhì)。1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。2．文件實際如何作的：（1）)滿足規(guī)范基本要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。附件一 GMP認(rèn)證中的一些經(jīng)驗一、文件：文件編寫：（2） 符合生產(chǎn)實際。 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。QA是文件執(zhí)行中的警察。 3．記錄 1)內(nèi)容項目設(shè)定要合理4．檔案保存情況1)檔案要有目錄。 4)撤消要有先決意見。各級機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。8)用詞不規(guī)范。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。12)生效時間和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。三．編制方法、主要內(nèi)容的問題：1．人員和結(jié)構(gòu)： 組織機(jī)構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括1)培訓(xùn)計劃的制定：含主持，對象，內(nèi)容，時間，老師的聘任，考核方式。 2．廠房設(shè)施設(shè)計，施工，驗收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖。注意壓差計。2）忽略動力部門的文件納入文件體系。3）狀態(tài)標(biāo)志 設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。 品名，規(guī)格，批號。計量狀態(tài) 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標(biāo)志不全。6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。 4．物料 1)供應(yīng)商審計，質(zhì)量評價，特殊審批。購入，儲存(特殊儲存條件，特殊藥品儲存。2)成品合格/不合格，待驗的管理。 3)標(biāo)簽說明書的管理，文字內(nèi)容不同，數(shù)量不符，無銷毀紀(jì)錄，無指令發(fā)放。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 3)應(yīng)特殊儲存物料的儲存條件。 (非質(zhì)量退貨)。5．衛(wèi)生問題 1）缺項，應(yīng)有各項衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 6．驗證問題1)第57，58條規(guī)定不全。3)驗證報告，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計資料不全。評價和建議沒有支持的依據(jù)。5)驗證文件內(nèi)容不全。 7．文件(前面已講)8．生產(chǎn)管理1)SOP不執(zhí)行，回答不一。4)狀態(tài)標(biāo)志不全。6)壓差計不靈敏/不達(dá)標(biāo)。8)現(xiàn)場無使用文件。10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 不捕塵。13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。9．質(zhì)量管理問題 1)檢驗標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。 3)儀器用完要及時清洗。5)毒品復(fù)稱要帶手套。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。 9)冰箱的管理，應(yīng)有溫度計和記錄。 11)天平和儀器的防震。13)取樣的件數(shù)。 10．銷售 1)非質(zhì)量退貨的處理。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。2)向政府報告要及時。12．自檢1)了解自檢目的，有效實施。二|、在認(rèn)證過程中，特別要注意的問題是：（1）防止交叉污染，包括不同類別藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。（3）施工質(zhì)量差造成的建筑物細(xì)部缺陷，如油漆、墻面、地板等。（6）所有與生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的文件、竣工圖等文件。（7）人流和物流，特別是不同潔凈區(qū)人流和物流的分流。（9）水池和地漏的設(shè)置及防倒流措施（防污染措施）。倉庫的檢查：物料入庫的程序：根據(jù)入庫單檢查數(shù)量、品名，檢查物料供應(yīng)商的正確性（庫管員根據(jù)QA部蓋章批準(zhǔn)供應(yīng)商的清單），檢查外觀，辦理入庫手續(xù)。不合格物料的管理程序，QA部要有批準(zhǔn)不合格物料使用的程序。物料的儲存周期應(yīng)有規(guī)定。滅蠅燈的開啟時間應(yīng)確定，包括夜間的規(guī)定。包材的內(nèi)塑料袋的取樣件數(shù)可用一個包裝替代，取樣要在超凈工作臺上進(jìn)行，內(nèi)包材少一個藥用包材生產(chǎn)廠的資質(zhì)證明。1液體物料的批號編制及測試：對進(jìn)廠槽車進(jìn)行取樣測試并進(jìn)行批號編制，打至罐后，整個混合樣品的批號可按照最新的槽車批號進(jìn)行編制；混合樣品打至車間后，由車間根據(jù)需要測試部分或全部項目。1液體物料的打料管口應(yīng)用干凈的塑料袋扎口。1QA放行章應(yīng)該作改進(jìn)，QA放行章上應(yīng)該包括物料名稱、批號以及放行時間等內(nèi)容。對于放行還應(yīng)該寫一個SOP：對于類似1020t的物料，；庫管工、保管員每發(fā)一次料，放一個放行單，同時庫管工在QA的放行單上簽上發(fā)放的件數(shù)。1應(yīng)該有一個文件規(guī)定每天開排風(fēng)扇多長時間。對于化學(xué)試劑入庫應(yīng)進(jìn)行外觀檢查（名稱、數(shù)量），基于對物料的定義看是否需要進(jìn)行測試。2對于類似于標(biāo)簽庫等受限地方在進(jìn)入前應(yīng)該先登記。2秤、地磅等的使用應(yīng)該有SOP規(guī)定，在使用前應(yīng)該首先調(diào)零并檢查其是否在有效期內(nèi)。2儲罐上應(yīng)該有名稱、批號及物料走向等標(biāo)識。退貨區(qū)面積太小成品庫中不應(yīng)該設(shè)立退貨區(qū)。測量無菌用吸管滅菌后應(yīng)規(guī)定效期：非無菌原料藥微生物限度為24h，無菌原料藥為72h。微生物測定應(yīng)測三個稀釋倍數(shù)的試驗。HPLC系統(tǒng)性試驗進(jìn)行后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)品、樣品雙份雙針（有必要嗎？）。試驗室的記錄應(yīng)有頁碼。標(biāo)準(zhǔn)品的使用記錄要細(xì)，寫明每一次的稱樣量。1COA應(yīng)有制造商名稱、地址、電話號碼的信息，結(jié)論欄一項可不做結(jié)論，只在總結(jié)論中注明不合格并表明不合格的項目。1取完樣品后放置的地點(diǎn)，測定完樣品后放置的地點(diǎn)，留樣的程序均應(yīng)非常明確。1分析中心使用外置砝碼校驗天平，在SOP中尚沒有規(guī)定。文件審核：QA職責(zé)產(chǎn)品年度質(zhì)量審核 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