【正文】 NOC l NO HN H 2C l ONC l ON C lO HNC l ONH O3. 地西泮的體內(nèi)代謝 NNC lOC H 3NNC lN H C H 3ONNC lN H 2ONHNC lOONHNC lONHNC lOO HNHNC lOO HNHNC lOO HONC O O HN H 2C lONHNC lOOO HONC l(C H 3)S O 4C H3C 6H 5ONC lC H 3C H 3 S O 4.Fe/HClC2H5OHON HC lC H 3C lC H 2 C O C lC6H12CONC lC H 3CC H 2 C lOCH3OH( C H 2 ) 6 N 4 H C l.NNC H 3OC l4. 地西泮的合成 艾司唑侖 Estazolam 8氯 6苯基 4H[1， 2， 4]三氮唑 [4， 3a]1，4苯并二氮雜 NNNNC lN HC 2 H 5C 2 H 5OOC H 3N HC 2 H 5C 6 H 5OON HOOC H 3C 2 H 5NNOC H 3C H 3NNOC H 3C l甲乙哌酮 格魯米特 美解眠 安眠酮 (甲喹酮 ) 甲氯喹酮 三、其他類 NNNNOC N N C H 3OOC lO C H 2 C H C H 2 O C O N H 2O C H 3O HO C H 2 C H C H 2 O C O N H 2C H 3O H C H 3C H3 C H 2 C H 2C H 2 O C O N H 2C H 2 O C O N H 2佐匹克隆 甲丙氨酯 水合氯醛 羅巴辛 美索巴莫 C C l 3 C H O HO H唑吡坦 Zolpidem ω1受體亞型結(jié)合，而與 ω ω3受體亞型親和力很差，其鎮(zhèn)靜催眠作用很用和抗驚厥作用。 NNOC l12457化學(xué)性質(zhì) 遇酸 (或堿液 )受熱易被水解 水解性 ? 酰胺水解 1,2開(kāi)環(huán) ? 亞胺水解 1,4開(kāi)環(huán) 在胃酸作用下， 4， 5 開(kāi)環(huán) 進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán) 4， 5 開(kāi)環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解 如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加 1， 2位的水解穩(wěn)定性？ 如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾避免 1， 2位的水解？ 在 7位和 1， 2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在 4， 5位上進(jìn)行（如 NO2或三唑環(huán)等）。 2. C3位羥基化 3. 苯核酚羥基化 4. 1， 2開(kāi)環(huán)； 4， 5開(kāi)環(huán)（可逆） 5. 氮氧化物還原 1甲基 5苯基 7氯 1， 3二氫 2H1， 4苯二氮雜 2酮 7chloro1， 3dihydro1methy5phenyl2Hbenzodiazepin2one 地西泮 Diazepam (異 )安定，苯甲二氮 Valium NNC H 3OC l 白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。 3. 5位，苯基，專屬；以其他基團(tuán)取代，活性 。 NNNNC l 艾司唑侖 Estazolam 阿普唑侖 Alprazolam 三唑侖 Trizolam NNNNC lC H3NNNNC lC H3C l小結(jié)：苯二氮 類藥物的結(jié)構(gòu)類型 母環(huán)： 1， 4苯并二氮雜 1. A環(huán)（七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)）為必需。 NOC l NC H 3FNOC l NC H2F氟托西泮Flutoprazepam NOC l NC H 2 C H 2 N ( C H 2 C H 3 ) 2F氟西泮Flurazepam 在研究 1， 4 1 ， 2， 3， 4， 5， 6， 7）的取代基與生理活性的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)： 氟地西泮Fludiazepam HNOO 2 N NHNOO 2 N NC l氯硝西泮Clonazepam NSC l NC H 2 C F 3F夸西泮Quazepam 硝西泮Nitrazepam 在 4， 5位并入四氫噁唑環(huán)獲得效果較好的抗憂慮藥 HNOB r NOF鹵噁唑侖Haloxazolam HNOC l NOC l氯沙唑侖Cloxazolam HNOC l NOFC H 3美沙唑侖Mexazolam NOC l NOFC H 2 C H 2 O H氟他唑侖Flutazolam 1，２ 位并入三唑環(huán)， 增強(qiáng) 這類藥物 對(duì)受體親和力和代謝的穩(wěn)定性 。639。439。239。H 2 N CON H 2N HN HRR 39。 N吡啶 NH1， 2二氫吡啶 N２，３ 二氫吡啶 NH1， 4二氫吡啶 3. 巴比妥類藥物合成通法 C H 2C O O C 2 H 5C O O C 2 H 5C 2 H 5 O N aR X C HC O O C 2 H 5C O O C 2 H 5RC 2 H 5 O N aR 39。此種氫又稱 添加氫 。 NH N N1H吡咯 2H吡咯 3H吡咯 ②在具有“額外”氫的環(huán)系中導(dǎo)入羰基，并且羰基在形式上 取代了標(biāo)氫的 CH2（位置）那么標(biāo)氫的方式照舊，僅在名稱結(jié)尾加一“酮”字。 5Ethyl5(3methylbutyl2， 4， 6(1H， 3H， 5H) pyrimidirione 弱酸性 水解性 與金屬 離子成鹽 附：常見(jiàn)五、六員含氮雜環(huán) 吡咯pyrole 吡啶pyridine 噠嗪pyridazine 嘧啶pyrimidine 吡嗪pyrazine 哌嗪piperazine 吡唑pyazole 咪唑imidazole NH NHNNHNNNNNNNNNHHNIUPAC命名法的有關(guān)標(biāo)氫通則 ①在一個(gè)環(huán)系中最大限度導(dǎo)入雙鍵（ 非累積雙鍵）后仍有“額外”的氫（ 飽和的原子存在） ，并且出現(xiàn)的位置不止一處，就要用標(biāo)氫的方式指明該氫所 在的位置。 溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。 與解離常數(shù) pKa的關(guān)系 解離度與藥效的關(guān)系 （ 3個(gè)要點(diǎn) ） ： ?體內(nèi)解離度：在生理 ，弱酸類 [ R C OO H]l g pKa pH[ R C OO ]???? 藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度 ? 分子形式透過(guò)生物膜 ?離子形式產(chǎn)生作用 )pK apH(l og1)pK apH(l og]HB[]B[]B[11_ ?????? ???解離率? 解離度和解離率 為什么巴比妥酸無(wú)活性 ？ ? 巴比妥 酸 和 5苯基巴比妥 酸 幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障 ?進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 ?無(wú) 鎮(zhèn)靜、催眠作用 NHOOOR 1HHN135 pKa 未解離百分率 巴比妥酸 苯巴比妥酸 為什么 5， 5雙取代巴比妥酸才可能有活性 ？ ? 分子態(tài) 易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用 – Phenobarbital、 Hexobarbital未解離的分子分別為 50%和 % ,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性 – Hexobarbital 的作用比 Phenobarbital快 NNHOOONHOOOHN什么是脂水分配系數(shù) ？ ? 脂溶性和水溶性的相對(duì)大小 ? 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系： ? 應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) ?脂溶性 利于透過(guò)細(xì)胞膜 ?水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn) ?保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位 ?代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間 ? 代謝部位：肝臟 ? 代謝途徑： 5位取代基的氧化 ? 易氧化 ? 藥物作用時(shí)間短 ? 不易氧化 ? 藥物作用時(shí)間長(zhǎng) 5位取代基對(duì)藥效的影響 （ 2個(gè)要點(diǎn) ） ： 飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng) 支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短 ?取代基的結(jié)構(gòu)要求 1)總碳數(shù)以 48為最好，碳數(shù)超過(guò) 8則產(chǎn)生驚厥作用 2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在 2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用 3)將 C2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快 4)飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng) 5)支鏈或不飽和時(shí)，作用時(shí)間短 N HN HOOOC 2 H 5N HN HOOOC 2 H 5H O11% ~ 25% N HN HOOOC 2 H 5C H 2 C H C H 2 C H 2C H 3N HN HOOOC 2 H 5C H 2 C H C H 2 C H 2C H 3O H~ 60% N HN HOOOC H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2N HN HOOOC H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2ON HN HOOOC H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2O H O HN HN HOOOH O O C C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2N HNOOOC H 3C H 3N HN HOOOC H 3N HN HOOSC 2 H 5C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3N HN HOOOC 2 H 5C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3 5乙基 5(3甲基丁基 )2， 4， 6（ 1H， 3H， 5H） 嘧啶三酮 異戊巴比妥 Amobarbital 1．物理性質(zhì) N HN HOOOC 2 H 5C H 2 C H C H 2 C H 2C H 3 白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦。O N aA g N O 3 N a 2 C O 3 A g N O 3（三）構(gòu)效關(guān)系： ①作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)； ② 作用時(shí)間的長(zhǎng)短與 5， 5取代基的代謝難易有關(guān)。O A gNNORR 39。O A gN a OHNNOORR 39。2A g N aHNNOORR 39。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。 一、巴比妥類 （一）結(jié)構(gòu) N HN HOOON HNOOO HNNH OH OO HNNOH OH OH+ 巴比妥藥物 作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸過(guò)程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮下降 ，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。 ?催眠藥 : 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到 抑制 或 興奮 作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 中樞神經(jīng)的血腦屏障 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么辦？ ?作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 ? 特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用 ?鎮(zhèn)靜藥 : 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。