【正文】 HOON O2O H[ O ] 2 H臨床用途 ? 擴(kuò)血管作用強(qiáng) ， 不抑制心臟 ? 適用于冠脈痙攣 （ 變異型心絞痛 ） ? 也用于重癥高血壓 ? 心肌梗死 、 心動(dòng)過(guò)緩及心力衰竭等 ? 可與 β 受體阻滯劑 、 強(qiáng)心甙合用 。 ） NHH O HH OO N H2**b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系 芳基氧丙醇胺類(lèi) 和 芳基乙醇胺類(lèi) 的基本結(jié)構(gòu) 鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochloride 1異丙氨基 3（ 1萘氧基） 2丙醇鹽酸鹽 , S﹥ R 藥用為外消旋體 32 1H O HO NH. H C lS構(gòu)型 （左旋體） 理化性質(zhì) ? 對(duì)熱穩(wěn)定 ， 對(duì)光 、 酸不穩(wěn)定 ? 在酸性溶液中 ， 側(cè)鏈氧化分解 ? 水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀 O NHH O H. H C l體內(nèi)代謝 ? 體內(nèi)代謝生成 a萘酚 ， 再成葡萄糖醛酸甙排出 ? 亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成 a羥基 3（ 1萘氧基 ） 丙酸 OOO HO HO H O NHO H合成路線 內(nèi)容小結(jié) ? 臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛） ? 分類(lèi)及代表藥 ? 各類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn) ? 簡(jiǎn)單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類(lèi)型、構(gòu)型 ? 重點(diǎn)藥物：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成） 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 Calcium Channel Blockers ?心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過(guò)電活動(dòng)形式來(lái)實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播 ?許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ?出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病 ?成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo) 離子通道（ Ion Channel) 的生物學(xué)特性 ? 是一類(lèi)跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子 ? 通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體 ? 通過(guò)其開(kāi)放或關(guān)閉，來(lái)控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門(mén)控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。用于青光眼 前藥化 前藥化 非選擇性 β 受體阻滯劑的缺點(diǎn) ? 用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣 ? 會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù) ? 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 二、選擇性 β 1受體阻滯劑 4酰氨基取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物 主要為 4取代苯氧丙醇胺類(lèi)化合物 4醚取代 阿替洛爾 美托洛爾 三、非典型 b受體阻滯劑 ? 單純 β 受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使 肢端循環(huán)發(fā)生障礙 及 在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗 ? 同時(shí)具 α 1和 β 受體阻滯作用藥物對(duì)降壓有協(xié)同作用 ? 設(shè)計(jì)了使同一分子兼具 α 1和 β 受體阻滯作用的藥物 ? 用于重癥高血壓和充血性心衰 ? 代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾 拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn) NHH O HH OO N H2**水楊酰胺衍生物 有兩個(gè)手性中心， 4個(gè)旋光異構(gòu)體 側(cè)鏈為取代丙胺 拉貝洛爾光活體與藥理作用 ? R R體：有 β 阻滯作用 ? 稱為地來(lái)洛爾（ Dilevalol） ,有旋光性，[?]176。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向 ? 進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類(lèi)藥物普萘洛爾。第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory system agents 心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié) ? 神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學(xué)遞質(zhì)作用于相應(yīng)受體） ? 內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子 ? 酶 ? 離子通道（心肌細(xì)胞膜上的一類(lèi)糖蛋白） 作用靶點(diǎn) ? 受體： α、 β、 AngⅡ 等 ? 離子通道： 鈣、鈉、鉀、氯等 ? 酶： PDE、 ACE、 HMGCoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等 特點(diǎn) ? 種類(lèi)繁多且更替快 ? 作用機(jī)制復(fù)雜 ? 作用靶點(diǎn)多 ? 新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn) ? 涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)，較復(fù)雜 按藥效分類(lèi) ? 抗心絞痛藥 ? 抗高血壓藥 ? 抗心律失常藥 ? 強(qiáng)心藥 ? 抗血栓藥 ? 調(diào)血脂藥 ? 止血藥 ? 按作用機(jī)制分類(lèi) ? 作用于受體（ α、 β、 AngⅡ 等 ）藥物 ? 作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物 ? 酶抑制劑（ PDE、 ACE、 HMGCoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等） 按藥效和作用機(jī)制分類(lèi) 第一節(jié) β受體阻斷劑（ 高血壓、心絞痛、心律失常 ） 第二節(jié) 鈣通道阻滯劑（ 高血壓、心絞痛、心律失常 ） 第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（ 心律失常 ） 第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素 Ⅱ 受 體拮抗劑（ 高血壓、心衰 ） 第五節(jié) NO供體藥物 （ 心絞痛、心衰 ） 第六節(jié) 強(qiáng)心藥 第七節(jié) 調(diào)血脂藥 第八節(jié) 抗血栓藥 第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物 ?器官可同時(shí)存在不同亞型 ? 心房 β 1： β 2 為 5： 1 ? 人的肺組織 β 1： β 2 為 3： 7 ?β 受體的 分布 ? β 1 心臟 收縮 ↑ ? β 2 血管和支氣管平滑肌 舒張 第一節(jié) β 受體阻滯劑 β adrenergic block agents ?應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛 b受體阻滯劑分類(lèi) ① 非選擇性 b受體阻滯劑：同一劑量對(duì) b1和 b2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 ， 如普萘洛爾 ，納多洛爾 ， 吲哚洛爾及艾多洛爾 ② 選擇性 b1受體阻滯劑：如普拉洛爾 ， 美托洛爾和阿替洛爾 ③ 非典型 的 b受體阻滯劑：對(duì) α、 β都有阻滯作用如拉貝洛爾 ， 卡維地洛 一、非選擇性 b受體阻滯劑 ? 特點(diǎn)：同一劑量對(duì) b1和 b2受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 ? 代表藥物：鹽酸普萘洛爾 O NHH O H. H C l發(fā)現(xiàn)過(guò)程 ? 1948年 Ahlquist首次提出腎上腺素受體有 α 和 β兩種亞型 ? 20世紀(jì) 50年代中期 Black提出對(duì)冠心病治療新思路 ? 1956～ 1957年 Black開(kāi)始尋找和研究 β 受體阻滯劑 ? 3,4二氯異丙腎上腺素（ DCI），擬交感活性較強(qiáng) ? 1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類(lèi)藥物丙萘洛爾。無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)致癌傾向 ? 1964年正式用于臨床 結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物 ? 優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用 ? 艾司洛爾 （ Esmolol):血漿半衰期 8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 ? 氟司洛爾，半衰期 7min，作用強(qiáng)于艾司洛爾 10～ 50倍 O NHOOO H引入易水解基團(tuán) 軟藥 結(jié)構(gòu)改造得長(zhǎng)效藥物（降壓藥） O NHNHO HO NHNHOOO NHNO HH OOH O O HNH吲哚洛爾 Pindolol 每周只需服 1－ 2次 波吲洛爾 opindolol 可產(chǎn)生 96h作用 納多洛爾 Nadolol 每日只需服一次 普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。 ? S R體：有 α 1阻滯作用 ? S S異構(gòu)體和 R S異構(gòu)體無(wú)活性 ? 藥用 （ 177。 離子通道示意圖 離子通道的種類(lèi)及其研究現(xiàn)狀 ? 鈣離子通道 ? 鈉離子通道 ? 鉀離子通道 ? 氯離子通道 ? ? 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟 鈣離子與鈣通道阻滯劑 ? Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì) ? 胞內(nèi) Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng) ? 鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯 Ca++由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi) Ca++濃度。 本品無(wú)抗心律失常作用 。 OONNOO. H C l534234*堿性的氮原子 二個(gè)烷基 手性碳原子 鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride 化學(xué)名 ? α [3[[2（ 3， 4二甲氧基苯基 ） 乙基 ]甲氨基 ]丙基 ]3， 4二甲氧基 α 異丙基苯乙腈鹽酸鹽 NNOOOOH C l123433421α 理化性質(zhì) ? 化學(xué)穩(wěn)定性良好 ， 不管在加熱 、 光化學(xué)降解條件 ， 還是酸 、 堿水溶液中 ， 均能不變 ? 其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射 2h則 降解 50% 體內(nèi)代謝 ? 口服吸收后 ， 經(jīng)肝代謝 ， 生物利用度為 20% ? 主要代謝產(chǎn)物： － N去烷基 ， 以及 N去甲基生成仲胺 、 伯胺化合物 ， 稱為降 Verapamil， 只有原藥 20%的活性 － O去甲基成為無(wú)活性代謝物 － 半衰期為 4~8h。 應(yīng)用特點(diǎn) ? 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速病人的首選藥。如 奎尼丁 ，普魯卡因胺 ? Ib類(lèi)：對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對(duì)浦肯野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如 普羅帕酮 ，醋酸氟卡尼 （一） 硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate 從金雞鈉樹(shù)皮中提取出來(lái)的生物堿 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成 ? 通過(guò)羥甲基相連 ? 兩個(gè)取代基 ? 4個(gè)手性碳（ 3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體 NHC HC H2NC H3OHH OH12356781 39。3 39。5 39。7 39。49NHC HC H2NC H3OO HHH奎 尼 丁 Q u i n i d i n e ( + ) 8 S : 9 S奎 寧 Q u i n i n e ( ) 8 S : 9 R? 非對(duì)映異構(gòu)體 ? 差向異構(gòu)體 ? 旋光方向相反 ? 光學(xué)異構(gòu)體 ? 幾何異構(gòu)體 ? 同分異構(gòu)體 理化性質(zhì) ? 堿性：二元堿， N1﹥ N1’ ? 綠奎寧反應(yīng) ? 本品水溶液 翠綠色 ? 靈敏， 1／ 20220 的稀溶液仍呈顯著的綠色 ? 呈不同的鹽 ? 硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點(diǎn)）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點(diǎn)） ? 含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光 Br2水 氨水 體內(nèi)代謝 948 39。6 39。4 39。2 39。8765321NHC HC H2NC H3OHH OH NHC HC H2NC H3OHH OHH O12356781 39。3 39。5 39。7 39。49NHC HC H2NC H3OHH OHO H12356781 39。3 39。5 39。7 39。49NHC HC H2NH OHH OH12356781 39。3 39。5 39。7 39。49NHH O C H2C H2NC H3OHH OH12356781 39。3 39。5 39。7 39。49臨床應(yīng)用 ? 心房纖顫 ? 陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速 ? 心房撲動(dòng) 同類(lèi)藥物 （二）鹽酸美西律 Mexiletine