【正文】 應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良 影響。 第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15～ 20 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 （六）在 A 級潔凈區(qū)和 B 級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥ 181。 （四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 （三） 在 B 級潔凈區(qū)可采用與 A 級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。 A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 （二） 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對 A 級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測。 （ 3）動(dòng)態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明 達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。 （ 2）在確認(rèn)級別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥ m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。 對于 D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。 B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。 以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表： 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ m ≥ m(2) ≥ m ≥ m A 級 (1) 3520 20 3520 20 B 級 3520 29 352021 2900 C 級 352021 2900 3520210 29000 D 級 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： （ 1）為確認(rèn) A級潔凈區(qū)的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1立方米。 B 級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A 級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。 第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下 4 個(gè)級別： A 級 ：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。 第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。 第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無 菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 第二章 原則 第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。 附件： 1．無菌藥品 2．原料藥 3．生物制品 4．血液制品 5．中藥制劑 國家食品藥品監(jiān)督管理局 二 ○一一年二月二十四日 附 錄 1： 無菌藥品 第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌 原料藥。關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2021 年修訂）》 無菌藥品等 5 個(gè)附錄的公告 2021 年 02 月 24 日 發(fā)布 國家食品藥品監(jiān)督管理局 公 告 2021 年 第 16 號 關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2021 年修訂）》 無菌藥品等 5 個(gè)附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告 根據(jù)衛(wèi)生部令第 79 號《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2021 年修訂）》第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等 5個(gè)附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2021 年修訂）》配套文件，自 2021 年 3 月 1 日起施行。 特此公告。 第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。 第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。 第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。 第三章 潔凈度級別及監(jiān)測 第八 條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到 “ 靜態(tài) ” 和“ 動(dòng)態(tài) ” 的標(biāo)準(zhǔn)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為（指導(dǎo)值）。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 C 級和 D 級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔 凈區(qū)。 A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為 ISO ，以 ≥ m的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。對于 C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7和 ISO 8。測試方法可參照 ISO146441。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。 第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測： （一） 根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。灌裝或分裝時(shí) ，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥ m 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。可根據(jù) B 級潔凈區(qū)對相鄰 A 級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。m 的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 （八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對 C 級潔凈區(qū)和 D 級潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。 （九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 （ 2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于 4小時(shí)， 同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù) 。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。 潔凈度級別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C 級背景下的局部 A 級 高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C 級 （或灌封） ； (2)產(chǎn)品的配制和過濾 ； 、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的 配制、灌裝（或灌封） ； 。 注： （ 1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； （ 2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。 B 級 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) ； 2 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放 。 D 級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅 菌 。 （ 2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。 第四章 隔離操作技術(shù) 第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。 隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無 菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為 D 級潔凈區(qū)。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 第五章 吹灌封技術(shù) 第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合 A/B 級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 C 級潔凈區(qū)環(huán)境中。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級潔凈區(qū)環(huán)境中。 第六章 人員 第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。 第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng) 當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧? 第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。 C 級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。工作服應(yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。 第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向 B 級或 C 級 潔凈 區(qū)的更衣室。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。 B 級潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。 第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段?？?采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。 應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。 第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。 第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于 在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。 第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。 第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。 第四十一 條 過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。 第九章 消毒 第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。 第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的 微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。 第四十五條 必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。 第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括 所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： （一） 灌裝數(shù)量少于 5000 支時(shí)，不得檢出污染品。 （三） 灌裝數(shù)量超過 10000支時(shí)： 1支污染，需調(diào)查； 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對生產(chǎn)造成不良影響。 第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細(xì) 菌內(nèi)毒素，保存 監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄 。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇