【正文】 藥物奠定了扎實的基礎(chǔ)，提供了強有力的科學(xué)依據(jù)。同時，我們在小鼠體內(nèi)初步評價了該標記抗體的藥效、藥代和靶向性。 通過與北京大學(xué)的合作，我公司成功研究了同位素131I與96ScFv抗體偶聯(lián)的工藝及產(chǎn)品質(zhì)量，確定了抗體最佳偶聯(lián)條件及同位素保護劑選擇。我公司的第一代抗體藥物采用與同位素偶聯(lián)的形式。英國倫敦的CIGBM3（親和力109 M）和Royal Free Hospital Medical School’s MFE23his（親和力1010M）均屬于此類藥物。第三章 產(chǎn)品介紹 產(chǎn)品名稱同位素標記CEA單鏈抗體（96scFv）結(jié)直腸癌治療藥物。產(chǎn)品較目前同類產(chǎn)品具有更好的治療效果，應(yīng)能獲得更多的市場份額。安維汀于2010年進入中國，年增長超過30%，愛必妥2006年進入中國。默克公司致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售創(chuàng)新的小分子和生物制藥產(chǎn)品。羅氏集團在制藥和診斷領(lǐng)域是世界領(lǐng)先的以研發(fā)為基礎(chǔ)，以創(chuàng)新驅(qū)動的健康事業(yè)公司之一。表21 已進入臨床研究階段的CEA抗體藥物名 稱抗體性質(zhì)同位素適應(yīng)癥研究階段88BV59(HumaSPECT, INTRACEL, Corp, Rockville, MD) mAb99mTc復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或隱匿性結(jié)直腸癌診斷phase III clinical trial 嵌合抗體123I結(jié)腸癌體內(nèi)顯影臨床Ⅰ期CIGBM3scFv131I結(jié)直腸癌治療臨床Ⅰ期 嵌合抗體90Y結(jié)直腸癌臨床Ⅰ期A5B7鼠mAb131I晚期胃癌臨床Ⅰ期KAb201mAb131I胰腺癌臨床Ⅰ/Ⅱ期F6F(ab39。近幾年來，隨著抗體工程迅速發(fā)展，與全抗體（單抗）相比，新型的小分子抗體優(yōu)勢越來越明顯，正成為未來抗體藥物的發(fā)展方向。癌胚抗原（CEA）最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中，研究證明其是結(jié)直腸癌的直接“靶標”。目前SFDA亦尚未批準其在國內(nèi)上市。西妥昔單抗限制于KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌，且需與化療藥物聯(lián)合使用。目前中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）尚未批準該藥在國內(nèi)上市。2012年美國食品藥物管理局（FDA）新批準阿柏西普（Zaltrap），為貝伐單抗的第二代藥物，較第一代產(chǎn)品有更廣泛的應(yīng)用。貝伐單抗通過特異性阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，抑制血管生成。這些抗體分別針對不同靶標。研究表明。在我國，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為僅次于肺癌和胃癌的三大癌癥之一，上海、北京等大城市的結(jié)直腸癌發(fā)病率增速已遠超西方發(fā)達國家。 目標市場容量分析結(jié)直腸癌是世界上最常見的消化道惡性腫瘤。 行業(yè)分析結(jié)論 我國生物制藥行業(yè)尚處于初創(chuàng)期與成長期的過渡階段，具有極高的市場增長潛力，行業(yè)規(guī)模正在快速增長，具有極高的進入價值。2. 行業(yè)整體績效發(fā)展趨勢前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國生物制藥行業(yè)市場需求預(yù)測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》指出，%。2005年在上海建立生產(chǎn)基地，并于2011年開始出口中國版本的抗癌藥物希羅達到美國和歐洲。瑞士制藥巨頭羅氏已進入中國超過十年。國際大型制藥公司也在中國成立合資企業(yè)，其中包括默克，在2011年與南京先聲藥業(yè)形成了合作伙伴關(guān)系，來開發(fā)治療心血管疾病和代謝性疾病的藥物。中國的市場一直在以超過25％的速度增長，但生物技術(shù)藥物的銷售總額僅為每年15億美元。3）從模仿到創(chuàng)新直到目前，中國制藥行業(yè)的歷史模仿多于創(chuàng)新。生物醫(yī)藥技術(shù)向產(chǎn)業(yè)化推進要求企業(yè)通過委托外包策略，建立技術(shù)同盟，形成優(yōu)勢互補，使得自身能夠?qū)Ｗ⒂谧陨韺ｉL方面，從而能夠降低生產(chǎn)成本、提高競爭優(yōu)勢。將生物醫(yī)藥技術(shù)從科研轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)是科研的重要目的，只有將技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，才能使得社會生活水平得到提升。我國生物制藥產(chǎn)業(yè)以后仍會朝著這一方面快速發(fā)展，政府也將會加大投資力度、重點建設(shè)產(chǎn)業(yè)集群區(qū)，在基礎(chǔ)設(shè)施、配套服務(wù)業(yè)、研究開發(fā)、服務(wù)創(chuàng)新、教育培訓(xùn)和風險投資等方面進行發(fā)展和創(chuàng)新，為生物制藥產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展提供良好的發(fā)展環(huán)境。當前，我國在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的浪潮推動下，經(jīng)過多年的發(fā)展和市場競爭，加上政府不失時機地加以引導(dǎo)，我國生物技術(shù)、人才、資金密集的區(qū)域，已逐步形成了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)，由此形成了比較完善的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)集群。產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展具有明顯的發(fā)展優(yōu)勢，能夠極大地促進產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。4. 生命周期 從上節(jié)數(shù)據(jù)可以看出，行業(yè)整體產(chǎn)值增長速度較快、企業(yè)數(shù)量也呈平穩(wěn)增長，市場還未形成寡頭出現(xiàn)，行業(yè)還處于初創(chuàng)期向成長期過渡階段，行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｆ髽I(yè)市場份額升華集團%誠志股份%健特生物%新亞藥業(yè)%山松生物%其他%行業(yè)競爭處于小、散的情況，行業(yè)巨頭尚未出現(xiàn)。3. 競爭格局國內(nèi)的生物制藥企業(yè)總數(shù)約 700余家， 但真正涉及到生物制藥尖端領(lǐng)域的企業(yè)只有 97 家，已經(jīng)取得生產(chǎn)生物基因工程藥物試產(chǎn)或生產(chǎn)批文的制藥企業(yè)僅為52 家。2011年~2014年生物醫(yī)藥行業(yè)總銷售收入入下圖所示：圖21 20112014年中國生物制藥行業(yè)銷售收入2. 行業(yè)規(guī)模根據(jù)國家統(tǒng)計局統(tǒng)計，2008年生物制藥行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)數(shù)量僅有661家，至2013年生物制藥行業(yè)規(guī)模以上企業(yè)數(shù)量有753家。根據(jù)國家統(tǒng)計局統(tǒng)計，%。第一章 執(zhí)行摘要 公司簡介 項目簡介 市場容量 融資方案 經(jīng)濟效益第二章 市場分析 生物制藥行業(yè)分析 行業(yè)現(xiàn)狀1. 行業(yè)總體業(yè)績目前，生物醫(yī)藥產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于慢性疾病和傳染疾病。 風險描述 錯誤！未定義書簽。 核心技術(shù)泄露風險 錯誤！未定義書簽。 財務(wù)分析 錯誤！未定義書簽。 利潤預(yù)測 錯誤！未定義書簽。 收入預(yù)測 錯誤！未定義書簽。XXXCEA單鏈抗體藥物項目商業(yè)計劃書成都XXX生物分子技術(shù)有限責任公司二0一五年三月目 錄第一章 執(zhí)行摘要 4 公司簡介 4 項目簡介 4 市場容量 4 融資方案 4 經(jīng)濟效益 4第二章 市場分析 4 生物制藥行業(yè)分析 4 行業(yè)現(xiàn)狀 4 行業(yè)發(fā)展趨勢 4 行業(yè)分析結(jié)論 4 結(jié)直腸癌市場分析 4 目標市場定位 4 目標市場容量分析 4 市場競爭分析 4 市場分析結(jié)論 4第三章 產(chǎn)品介紹 4 產(chǎn)品名稱 4 產(chǎn)品功能 4 原理 4 產(chǎn)品特點與優(yōu)勢 4 生產(chǎn)工藝 4 4第四章 商業(yè)模式 4 運營模式 4 產(chǎn)業(yè)鏈分析 4 運營模式 4 盈利模式 4第五章 戰(zhàn)略規(guī)劃 4 競爭策略 4 戰(zhàn)略目標 4 實施計劃 4第六章 管理團隊 4第七章 融資方案 4 資金使用計劃 4 融資計劃 4 退出機制 4第八章 財務(wù)預(yù)測 4 財務(wù)假設(shè) 錯誤！未定義書簽。 財務(wù)預(yù)測 錯誤！未定義書簽。 成本預(yù)測 錯誤！未定義書簽。 現(xiàn)金流量預(yù)測 錯誤！未定義書簽。第九章 風險分析 4 藥品質(zhì)量風險 錯誤！未定義書簽。 執(zhí)行力風險 錯誤！未定義書簽。 規(guī)避措施 錯誤！未定義書簽。隨著群體心理壓力的加大、生活環(huán)境污染的加重及人口老齡化加速，近年來心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病等慢性疾病發(fā)病率大幅上升，產(chǎn)品市場需求廣闊，產(chǎn)品銷售收入保持較快增長。%。行業(yè)企業(yè)保持著平穩(wěn)的持續(xù)增長。 總銷售額超過 1 億元的不超過 15 家， 過千萬元的也只有 30 多家。排名前30位的企業(yè)銷售收入均不超過5億，差距不大，所占市場份額均不高。 行業(yè)發(fā)展趨勢1. 產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢1）生物制藥產(chǎn)業(yè)呈現(xiàn)集群式發(fā)展。生物制藥產(chǎn)業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)，不僅需要在基礎(chǔ)設(shè)施、上下游配套產(chǎn)業(yè)等方面的支持，還需要同教育培訓(xùn)、專業(yè)服務(wù)、技術(shù)轉(zhuǎn)移中心等相關(guān)服務(wù)組合在一起，方能發(fā)揮高效作用優(yōu)勢。這些產(chǎn)業(yè)集群對于促進生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要的作用，使得生物制藥整體產(chǎn)業(yè)鏈得到優(yōu)化，在生產(chǎn)效率方面得到大幅提升。2）生物醫(yī)藥技術(shù)向產(chǎn)業(yè)化推進。我國生物醫(yī)藥技術(shù)當前很大一部分還停留在科研方面，并沒有有效地轉(zhuǎn)換為生產(chǎn)力，這不僅浪費了很多的資源，也使得我國的生產(chǎn)實踐跟不上研發(fā)，造成了生產(chǎn)的滯后狀況。我國生物制藥公司在未來發(fā)展過程中，勢必會朝這一趨勢發(fā)展，通過外包方式進行新藥開發(fā)，將技術(shù)較強的研發(fā)內(nèi)容分包給具備研究實力的小型公司來完成，充分發(fā)揮小公司在某些領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢，共同開發(fā)新藥，大大提高新藥開發(fā)效率，使新藥研發(fā)周期縮短，實現(xiàn)技術(shù)與資金互補。根據(jù)位于倫敦的Scrip情報研究公司的報告，在中國，生物技術(shù)產(chǎn)品的銷售額約40％來自仿制藥。該情報公司分析在中國2007年到2011年間，外國公司涉足的62個交易中，大多數(shù)是產(chǎn)品許可，合資企業(yè)或戰(zhàn)略聯(lián)盟。輝瑞公司成立了一個合資企業(yè)，與吉林Guoyuan動物保健品公司在輝南研制動物疫苗。2004年其建立了一個研發(fā)中心，目前主要致力于新的病毒學(xué)療法。該公司把羅氏中國作為其全球供應(yīng)鏈中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。3. 行業(yè)規(guī)模發(fā)展趨勢行業(yè)處于初創(chuàng)期與成長期的過渡階段，行業(yè)整體績效的持續(xù)攀升，行業(yè)利潤率持續(xù)穩(wěn)定提升，必將吸引更多企業(yè)加入生物制藥行業(yè)，行業(yè)企業(yè)數(shù)量將呈幾何式增長，行業(yè)規(guī)模也將快速膨脹。 結(jié)直腸癌市場分析 目標市場定位結(jié)直腸癌晚期患者。其發(fā)病和死亡率一直持續(xù)上升，死亡率居第5位，僅次于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌。預(yù)測中國結(jié)直腸癌的發(fā)病和死亡率將在今后15年保持較高趨勢。（預(yù)測） 市場競爭分析目前，在全球已上市抗體藥物中，有5個可用于結(jié)直腸癌治療，它們分別是單抗171A（Panorex）、貝伐單抗（Avastin）、西妥昔單抗（Erbitux）、帕尼單抗(Vectibix)和阿柏西普（Zaltrap）。171A是最早在德國上市的鼠源單抗，由于自身免疫排斥反應(yīng)使得應(yīng)用受到極大限制。但貝伐單抗有甚強副反應(yīng)，且藥物生產(chǎn)成本甚高。但該藥具有致命性的出血風險，還可能導(dǎo)致消化道穿孔，影響傷口愈合。西妥昔單抗作用于表皮生長因子受體（EGFR），抑制腫瘤血管的新生以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。帕尼單抗也是用于EGFR受體的單抗。處于臨床研究階段的可用于結(jié)直腸癌的抗體藥物還有: （1）Dalotuzumab（靶標：IGF1R）、（2）Ramucirumab（靶標：VEGFR2）。同時CEA被國際學(xué)術(shù)界確認為一種與多種腫瘤相關(guān)的抗原，其抗體還可廣泛應(yīng)用于除結(jié)直腸癌外的其它多種癌癥的治療。因此小分子的CEA抗體正成為治療、早期診斷結(jié)直腸癌的“熱點藥物”。)2131I肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌臨床Ⅱ期CEAtoxin ADCNo表達CEA的癌癥臨床前CEA/CD3Biospecific no 肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和表達CEA的癌癥臨床Ⅱ期CEA預(yù)標記肽雙特異性抗體68Ga肺癌、骨髓體內(nèi)診斷法國臨床期CEAscFv18F結(jié)直腸癌體內(nèi)診斷臨床前目前經(jīng)國家藥監(jiān)局批準在國內(nèi)上市的結(jié)直腸癌抗體靶向治療藥物有兩種：安維?。_氏制藥）和愛必妥（默克公司）?？鼓[瘤領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者，擁有5種已被證實能顯著延長患者生存期抗腫瘤藥物的公司。 市場分析結(jié)論我國結(jié)直腸癌生物醫(yī)藥市場正在快速增長，%的市場增長率，預(yù)計2016年可達4億美元，以此推算至公司產(chǎn)品上市（約2017年）市場規(guī)?？蛇_約30億元人民幣。因此，產(chǎn)品具有良好的市場發(fā)展空間。 產(chǎn)品功能將CEA單鏈抗體與放射性同位素131I偶聯(lián)可開發(fā)成治療結(jié)直腸癌、體內(nèi)早期診斷及“腫瘤顯影定位”的一類新藥。此外，美國CEA 人源化同位素偶聯(lián)抗體（親和力109M）亦屬此類新藥，并已進入了臨床二期。由于96ScFv抗體親和力高（1011M）， 是上述同類抗體的10至100倍，預(yù)估131I96ScFv藥物療效更佳，用藥量少，人體免疫反應(yīng)低，毒性小，大大降低了藥物的開發(fā)成本，提升了產(chǎn)品的市場價值。同位素標記后的96ScFv樣品質(zhì)量合格。結(jié)直腸癌腫瘤動物模型實驗證明：注射標記抗體后，裸鼠模型腫瘤部位清晰可見 （圖31），小鼠無副反應(yīng)，表明了131I96ScFv抗體產(chǎn)品特異結(jié)合腫瘤。131I96ScFv的成功開發(fā)有望成為世界上同類產(chǎn)品中最有效、最具市場價值的的抗體藥物！圖31 直腸癌動物模型注射標記抗體后，腫瘤部位清晰可見 原理 產(chǎn)品特點與優(yōu)勢與上市的大分子全抗藥物相比，96ScFv在癌癥靶向治療中具有如下優(yōu)勢：1. 治療效果好由于單鏈抗體分子量小，易穿過血管屏障，顯著提高抗體結(jié)合腫瘤能力，且小分子更容易進入實體腫瘤內(nèi)部，提高藥物療效。加之無全抗的Fc段，人體免疫反應(yīng)低，毒性小，耐藥性降低。4. 可塑性強，容易修飾可進行修飾，增強功能。超高的親和力將更有效結(jié)合腫瘤， 極大程度地增強藥效！2. 高特異性96ScFv特異識別CEA抗原，高度選擇性結(jié)合腫瘤，與機體正常細胞無結(jié)合，因而產(chǎn)品毒性極低！3. 高穩(wěn)定性96ScFv的高穩(wěn)定性避免了許多抗體生產(chǎn)及儲存中遇到的關(guān)鍵難題，極大降低了最終產(chǎn)品生產(chǎn)和流通成本。由于CEA在多種腫瘤細胞中都有特異表達，除結(jié)直腸癌適應(yīng)癥外，96ScFv單鏈抗體還可用于其他腫瘤適應(yīng)癥，提高產(chǎn)品的市場價值。1）96ScFv 化療藥物偶聯(lián)物(Antibody Drug Conjugates，ADC)。該新藥一方面保留了抗體藥物對腫瘤細胞的高度靶向性優(yōu)點，克服了單克隆抗體免疫原性的副作用以及大分子抗體對實體瘤穿透力差、治療效果不理想的局限性，另一方面既應(yīng)用了已經(jīng)上市且抗腫瘤療效顯著的高效小分子抗癌藥物美登素，又克服了美登素無靶向、毒副作用極大的缺點。“雙彈頭”抗體是當今熱門抗體藥物型式，通過同時識別兩個標靶，雙特異性抗體可以作為一個媒介重定向免疫效應(yīng)細胞，加強對腫瘤細胞的殺傷功能。3）18F 96ScFv單鏈抗體結(jié)直腸癌診斷試劑利用腫瘤靶向抗體與其相應(yīng)腫瘤抗原反應(yīng)的特異性和放射性同位素可以進行體內(nèi)探測等特點發(fā)展起來的放射免疫顯像技術(shù)，是近年來開展對腫瘤早期診斷及其轉(zhuǎn)移灶或復(fù)