【正文】 的或分級的區(qū)域 ? 人員 /操作者（頭發(fā) /行為） ? 水（原水 /純化水 /注射用水） 孫悅平 79 2023/2/27 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 ? 為什么要控制塵埃顆粒？ 80 2023/2/27 病毒 (0,006 181。 66 2023/2/27 孫悅平 6. 倉儲與物料管理 ? 關(guān)鍵物料的風(fēng)險管理： ? 風(fēng)險識別：根據(jù)制劑的特殊技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的“用戶標(biāo)準(zhǔn)” ? 風(fēng)險評估：收集資料，評估潛在風(fēng)險，收集的資料包括 ? 供應(yīng)商資質(zhì)證明文件 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與 URS的差距 ? 供應(yīng)商現(xiàn)場 GMP審計報告（起草風(fēng)險為基礎(chǔ)的審核清單） ? 其他：如原料藥雜質(zhì)檔案 ? 風(fēng)險評定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決 ? 風(fēng)險降低：關(guān)鍵項目的檢測，增加備用供應(yīng)商等 ? 風(fēng)險接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放 ? 風(fēng)險審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核 67 2023/2/27 孫悅平 6. 倉儲與物料管理 ? 倉儲的現(xiàn)場管理，包括以下內(nèi)容： ? 物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案 ? 物料的儲藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動物的控制，控制措施的有效性評估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理 ? 物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題 ? 物料的標(biāo)識：標(biāo)識應(yīng)跟隨每一個包裝 ? 物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題 ? 物料的發(fā)放：稱重的問題 ? 倉儲信息的記錄、歸檔和回顧：倉儲信息應(yīng)具備可回顧性 ? 物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品的儲存環(huán)境 68 2023/2/27 孫悅平 7. 生產(chǎn)工藝過程控制 ? 生產(chǎn)工藝的研發(fā)： ? 首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（ QTPP, Quality Target Product Profile） ? 識別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（ CQAs） ? 研究原輔料成分的質(zhì)量特性 ? 選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs） ? 制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略 ? 研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對藥品 CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。 ? 應(yīng)定期對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計，根據(jù)風(fēng)險分析制定現(xiàn)場審核表，并對現(xiàn)場審計員進(jìn)行有效的培訓(xùn)。 ? 運(yùn)用風(fēng)險管理程序確定關(guān)鍵物料的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS），作為選擇合格供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 定期評估生產(chǎn)運(yùn)行過程中的質(zhì)量風(fēng)險，有些生產(chǎn)操作中的識別的風(fēng)險源自于廠房設(shè)備的不完善，可通過廠房設(shè)施設(shè)備的改造提升生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 廠房設(shè)施設(shè)備的維護(hù)： ? 預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制定的程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取的常規(guī)維修保養(yǎng)措施。 54 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 口服固體制劑 廠房設(shè)計應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險， 詳細(xì)制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（ URS）， 例如： ? 年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對廠房設(shè)備的要求 ? 工藝流程和具體的技術(shù)解決方案 ? 專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分立設(shè)備 ，及設(shè)備的清潔驗證 ? 人流、物流，及可能的交叉污染 ? 原輔料配方比例 ， 物料 、中間產(chǎn)品的存放空間 ? 每臺設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間 ? 每個房間的定義和需配套 的 公共設(shè)施資源 ? 空調(diào)凈化系統(tǒng) 、壓差 和氣流組織 ? 粉塵污染和捕塵 ? 生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲和輸送等 ? …… 55 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗證的壓力： ? 采用分立設(shè)備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時較難通過總殘留量不超過 1/1000日劑量或總殘留小于 10ppm的清潔驗證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）： 56 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 使用 IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設(shè)備相比有明顯優(yōu)勢： ? 提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量 ? 減少粉塵和交叉污染風(fēng)險 ? 提高可追溯性和過程控制能力 ? 更容易符合清潔驗證要求 ? 提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本 ? 其他備選的廠房設(shè)計理念有： ? 自動化控制系統(tǒng) ? 重力流系統(tǒng) ? 分離走廊系統(tǒng) ? 巷導(dǎo)車搬運(yùn)系統(tǒng) 57 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 制藥設(shè)備展會上看到的國產(chǎn) IBC系列設(shè)備： 58 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 自動化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）： 59 2023/2/27 IBC清洗站 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) ? 重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)的示例： 60 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 61 2023/2/27 ? 因此，在廠房改造 /重建過程中，概念設(shè)計是重要步驟： ? 概念設(shè)計由 GMP專家和資深設(shè)計師承擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì)化企業(yè)的 URS，并在廠房的概念設(shè)計中得以實現(xiàn)。 ? 應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)必須符合 URS，如果需要對 URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的變更程序，并重新評估風(fēng)險。 ? 確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計劃的適合性： ? 培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法 ? 評估 培訓(xùn) 的 效果（有效性） ? 正式上崗的批準(zhǔn)程序 45 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善也應(yīng)建立在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上： ? 風(fēng)險識別：人員差距（技能、知識、意識等） ? 風(fēng)險分析：差距的危害分析 ? 風(fēng)險評定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計劃 ? 風(fēng)險降低：實施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法） ? 結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報告 ? 風(fēng)險評價和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評估 ? 此流程也可代入 ICH Q9的風(fēng)險評估程序（見下圖） 46 2023/2/27 孫悅平 人員差距的調(diào)查和識別 差距的危害分析 確定培訓(xùn)需求和培訓(xùn)方案 培訓(xùn)計劃的實施 人員差距再評估 培訓(xùn)記錄、效果報告 培訓(xùn)效果跟蹤 47 2023/2/27 風(fēng)險評估 風(fēng)險降低 回顧跟蹤 不接受 溝通： 信息收集、評估、培訓(xùn)師管理、調(diào)查、報告等 工具： 問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、FMEA等 培訓(xùn)計劃制定或修訂的啟動 接受 孫悅平 4. 人員管理 ? 通過差距分析和風(fēng)險評估確定培訓(xùn)需求： ? 對照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評估人員質(zhì)量： ? 自我評估 ? 班組負(fù)責(zé)人評估 ? QA評估 ? 列出差距，確定哪些是風(fēng)險最大的人員差距，起草評估報告，歸納出培訓(xùn)需求 ? 此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防 ? 只有來自于第一線的實際培訓(xùn)需求才能制定有針對性的培訓(xùn)計劃，并對培訓(xùn)實際效果進(jìn)行評估 48 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 影響培訓(xùn)有效性的主要因素： ? 培訓(xùn)師： ? 應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評價信息 ? 培訓(xùn)師的培訓(xùn)（ TTT）：培訓(xùn)的有效期 ? 培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評價 ? 培訓(xùn)的方式方法： ? 宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式 ? 一對一或一對多輔導(dǎo)（ Coach）：經(jīng)驗傳授 ? 實際操作培訓(xùn)（ OJT）： SOPs ? 情景培訓(xùn)：問題解決或案例討論 ? 自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)， elearning ? 跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨 ? 其他方式：參觀、研討會、客戶交流等 49 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 培訓(xùn)的效果評估： ? 第一層級：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場反饋 ? 第二層級：考試的分?jǐn)?shù) ? 第三層級：培訓(xùn)后的實際效果 ? 第四層級：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益 ? 第五層級：培訓(xùn)對企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響 50 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 小結(jié)：人員的監(jiān)督管理 ? 要預(yù)先識別人員操作可能發(fā)生哪些錯誤，進(jìn)行風(fēng)險分析 ? 確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施 ? 對人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針對根本原因制定預(yù)防措施 ? 定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計劃，并監(jiān)督實施 ? 要建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提高培訓(xùn)的針對性和有效性 ? 定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施 51 2023/2/27 孫悅平 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù) ? 廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)： ? 無論是驗證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。 38 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 人員管理應(yīng)加入風(fēng)險思考： ? 質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊 ? 生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施 ? 如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由 QA監(jiān)控 ? 如何對各種現(xiàn)場操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報告、收集和處理 ? 跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào) 39 2023/2/27 孫悅平 4. 人員管理 ? 誰是關(guān)鍵人員？ ? 除了 GMP指南上提到的“至少應(yīng)包括”的關(guān)鍵人員之外，還有哪些崗位對藥品質(zhì)量的影響最大？ ? 建議通過風(fēng)險評估程序確定每個崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？ ? 如果操作出錯，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？ ? 發(fā)生錯誤的可能性有多大（可能性）？ ? 誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測性）？ ? 根據(jù)風(fēng)險排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。 31 2023/2/27 孫悅平 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 ? 生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題： ? 對生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認(rèn)識，一些關(guān)鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足 ? 生產(chǎn)現(xiàn)場管理的整改計劃依賴于 GMP的檢查或?qū)徲? ? 為了應(yīng)付 GMP條款搞形式主義，例如： ? 倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制標(biāo)準(zhǔn)的控制措施，也沒有措施有效性的跟蹤和分析 ? 認(rèn)為每個車間都要配備 QA監(jiān)督員，但并未明確其職責(zé)，也缺少監(jiān)控報告制度，有的企業(yè) QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)，而屬于生產(chǎn)管理人員 ? 現(xiàn)場 QA人員的設(shè)置不合理，缺少 QA監(jiān)督不行，但也不是說 QA人員越多越好 32 2023/2/27 孫悅平 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 ? 生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）： ? 對生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評價 ? 對經(jīng)驗和知識缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告，很多生產(chǎn)和質(zhì)量管理會議形成的決議、論證和報告沒有形成文件 ? 對人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)的問題沒有報告制度，人員在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的操作失誤或違反 SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有上報 ? 企業(yè)缺少良好的質(zhì)