細菌耐藥性機制與抗菌藥物的合理使用-文庫吧資料
2024-10-13 15:46本頁面
【正文】 ，因為只要使用足夠劑量的抗生素，體內的這些細菌通常是能夠被控制的。在使用普通劑量時，抗生素的使用時間不能預測細菌對一個特殊抗生素的潛在的耐藥性(resistance potentia1) ? 基礎研究工作者對細菌所具有的不同的耐藥機理非常感興趣，而臨床醫(yī)生則不去考慮，諸如青霉素耐藥菌的機理是青霉素結合蛋白的改變，還是細胞滲透性屏障或是細菌產(chǎn)生 β— 內酰胺酶。同樣，老的和新的抗生素二者之間也都存在耐藥性問題。每一類抗生素中總有一些不產(chǎn)生耐藥性的和一些會引起耐藥的品種。絕對耐藥性是指一種抗生素的天然譜 (natural spectrum)，獲得性耐藥就是絕大多數(shù)人所指的耐藥性，即以前對某種細菌有效的抗生素后來出現(xiàn)了耐 藥性。 抗菌藥物的合理使用 ? 對細菌耐藥性的正確評價和對付耐藥菌的基本策略 ? 一、 對細菌耐藥性的正確評價 ? 二、 細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預測 ? 三、 對細菌耐藥性認識的誤區(qū) ? 四、 控制細菌耐藥性的策略 ? 五、 對已存在的細菌耐藥性的控制 ? 六、 潛在的診所細菌耐藥性 ? 細菌耐藥性是一個全球關注的熱點。當與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可增加對因外泵機制耐藥的白色念珠菌的作用。 ? 根據(jù)細菌耐藥機制 —— 外泵系統(tǒng) (efflux)，研制出新一類外泵抑制劑 (efflux pump inhibitor, EPI) 由美國 Microcide公司和日本第一制藥研制成功的具二肽酰胺結構的小分子化合物 (MC207110)，可對臨床常見的具多重耐藥外泵機制的綠膿桿菌、金葡、腸球菌、 G等耐藥菌能顯著抑制其外泵機制。 ? 細菌主動藥物轉運系統(tǒng)根據(jù)其超分子結構、機理和順序的同源性等可以將其分為四類：第一類為主要易化（ major facilitator, MF)家族 ,與哺乳動物的葡萄糖易化轉運器具有同源性； ；第二類為耐藥小節(jié)分裂（ resistance nodulationdivision, RND)家族，它也包括轉運鈣離子、鎳離子的轉運器；第三類為鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族 ,由比較小的含有四個跨膜螺旋的轉運器組成； ；第四類為 ABC(ATPbinding cassette, ATP結合盒）轉運器。 ?菌膜產(chǎn)生的耐藥機制 ? 目前對細菌菌膜產(chǎn)生的耐藥機制的研究還不很深入，主要有以下幾種解釋： 1）抗菌藥物不能透過整個菌膜，因而難以對包裹在菌膜深處的細菌發(fā)揮作用； 2）菌膜對抗菌藥物敏感性降低，其原因在于細菌形成菌膜后處于營養(yǎng)限制狀態(tài)，其代謝能力極低，而抗菌藥物往往對處于代謝旺盛期的細菌是敏感的； 3）推測在菌膜內的細菌具有一種獨特的生物學特性，從而能夠抵御抗菌藥物的作用。因此，由細菌菌膜引起的感染往往有復發(fā)癥狀，如果宿主免疫系統(tǒng)不能迅速的清除從菌膜內釋放的細菌，則會引起急性感染，從而可以將菌膜看成是一個急性感染源。 ? 細菌菌膜的形成特性 ? 已有的研究表明細菌菌膜形成具有以下一些特性： 1)菌膜容易在惰性表面或是壞死組織以及體內醫(yī)療裝置如子宮內避孕器等上形成； 2)菌膜也能在活組織上形成，如心內膜； 3)菌膜形成速度緩慢，因而由菌膜引起的感染所出現(xiàn)明顯癥狀的時間較長，但一旦包裹在菌膜內的細菌大量釋放，則可以引起急性感染，這時的菌膜可以認為是急性感染的病灶； 4)形成菌膜的細胞能夠釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在菌膜內的細菌，反而可能引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞，即使對個別具有很好的細胞免疫和體液免疫反應的情況，宿主防衛(wèi)系統(tǒng)也很難來解決由細菌菌膜引起的感染。 ? 細菌菌膜形成的耐藥性機制 ? 細菌形成菌膜而產(chǎn)生耐藥性是一種群體保護機制，其研究只是最近剛剛開始。 ? 革蘭氏陰性桿菌的細胞外膜對青霉素 G等有天然屏障作用；綠膿桿菌和其他革蘭氏陰性桿菌細胞壁水孔或外膜非特異性通道功能改變引起細菌對一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥；細菌對四環(huán)素耐藥主要由于所帶的耐藥質粒可誘導產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了細胞壁水孔，使藥物無法進入。與其他生物膜一樣：細菌細胞膜是一種具有高度選擇性的滲透性屏障，它控制著胞內外的物質交流。從已有的研究來看，細菌產(chǎn)生鈍化酶的耐藥機制和靶位改變產(chǎn)生的耐藥機制往往具有特異性，而由于細菌細胞膜滲透性改變或是細菌菌膜的形成所產(chǎn)生的耐藥機制往往特異性較差。 ? 抗生素產(chǎn)生菌的抗性機制 ? 抗生素產(chǎn)生菌對自身產(chǎn)物產(chǎn)生抗性的機制與一般病原菌產(chǎn)生抗性的機制一樣，一個重要的原因是由于其作用靶位核糖體或核蛋白發(fā)生變異所致。 鏈霉素作用于核糖體 30S亞基，導致基因密碼的錯讀，引起 mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。如 β內酰胺類抗生素耐藥的細菌除了由于產(chǎn)生大量的 β內酰胺酶使進入胞內的抗生素被破壞所致外，還可由于青霉素結合蛋白發(fā)生了改變使其與這類抗生素的親和力降低，或者出現(xiàn)了新的青霉素結合蛋白所致。 THFA：四氫葉酸； DHFA：二氫葉酸。下圖可以清楚的顯示 不同藥物的作用靶位 。 ? 已經(jīng)研究清楚： β — 內酰胺類抗菌藥物的作用靶位為青霉素結合蛋白 (penicil1inbondingproteins，PBPs)、氨基糖苷類和四環(huán)類抗菌藥物的作用靶位為 50S核糖體，大環(huán)內酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為 30S核糖體、利福霉素類的作用靶位為依賴于 DNA的 RNA聚合酶，喹諾酮類的作用靶位為 DNA螺 旋酶，磺胺類的作用靶位為二氫葉酸 (dihydropteroate)合成
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