【正文】 應(yīng)較輕，最主要的不良反應(yīng)有鼻塞或流涕、咽喉痛、頭痛、腹瀉和關(guān)節(jié)痛等，且不會(huì)引起胰腺炎的發(fā)病率增高。此外，動(dòng)物研究表明，GLP1 還能提高胰島細(xì)胞功能和增加細(xì)胞體積。在對(duì)DM患者體重改變方面呈中性作用。正常人用餐10min內(nèi)，這2種物質(zhì)就會(huì)分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失衡。 DPPⅣ抑制劑及其作用機(jī)制一般認(rèn)為，DPPIV抑制劑通過抑制DPPIV的活性，導(dǎo)致胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）的水平及活性增高，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖等指標(biāo),達(dá)到治療糖尿病的目的。DPPⅣ與完整的GLP1和GIP 反應(yīng)切斷N末端2個(gè)氨基酸殘基后，產(chǎn)生相應(yīng)形式的GLP19 36和GIP342，使其失活，從而影響GLP1 和GIP 相關(guān)的血糖調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。其作用底物包括：胰高血糖素樣肽1(GLP17 36 ) 、抑胃肽(GIP1 42 )、神經(jīng)肽(NPY) 、YY肽( PYY)以及胰多肽家族( PPfamily)等。 分布及功能DPPⅣ屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細(xì)胞，腦脊液接觸的細(xì)胞，免疫細(xì)胞亞群(如T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 中。通常DPPⅣ的活性形式為同型二聚體。其中胞外部分又可分為高度糖基化區(qū)(292323) 、半胱氨酸富集區(qū)(3242551)和催化區(qū)( 5522766) ；從空間結(jié)構(gòu)上看，胞外部分有2個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：螺旋( 562497)和催化結(jié)構(gòu)域(5082766) 。目前主要基于腸促胰島素效應(yīng)的治療手段包括DPPIV抑制劑和穩(wěn)定的不被DPPIV降解的GLP1類似物。此外，腸促胰島素的本質(zhì)是肽，具有不穩(wěn)定性，因此任何腸促胰島素類似物不能口服給藥。靜脈GLP1顯著改善血糖證明其對(duì)T2DM的治療有明顯潛力，但存在一些藥理學(xué)障礙阻止了天然GLP1的治療應(yīng)用。GLP1給藥后血糖改善可能是正常B細(xì)胞功能恢復(fù)的結(jié)果。為評(píng)價(jià)GLP1在臨床糖尿病治療中的潛力，對(duì)控制差的T2DM患者皮下給予6周GLP1進(jìn)行了療效觀察，發(fā)現(xiàn)空腹和平均血漿葡萄糖水平都明顯下降，HbA，c降低了1．3％，抑制了胃排空，體重下降，胰島素敏感性改善，B細(xì)胞分泌增強(qiáng)。外源性GLP一1可能使葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正?；?，但外源性GIP卻不能保持促胰島素分泌作用，所以主要治療靶點(diǎn)是GLP1。因此近年來腸促胰島素激素(尤其是GLP1)的多重有益糖調(diào)節(jié)作用和重要的治療潛力使研究者很感興趣。Drucker等發(fā)現(xiàn)雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷，因此不適于藥物研發(fā)。腸促胰島素效應(yīng)的這種變化提示機(jī)體對(duì)吸收的碳水化合物的胰島素反應(yīng)性下降從而導(dǎo)致血糖水平升高。T2DM中的腸促胰島素效應(yīng)在非糖尿病患者，無論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應(yīng)都能保證血糖水平穩(wěn)定在生理水平。對(duì)3項(xiàng)為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)~ mmHg。對(duì)于其機(jī)制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測(cè)結(jié)果提示，體脂減少是主要原因[14,17,18]。對(duì)LEAD 13研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者體重變化情況進(jìn)行分析顯示，利拉魯肽聯(lián)合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[15]顯示利拉魯肽治療組β細(xì)胞功能顯著改善。據(jù)Mari[14]研究顯示，利拉魯肽能使胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其中β細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無需改變二甲雙胍的劑量。. 8mg時(shí)可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1. 8mg。規(guī)格：3毫升:18毫克（預(yù)填充注射筆），每日皮下注射一次，可在任意時(shí)間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。但目前研究顯示其主要降低空腹及24 h 內(nèi)整體血糖水平，對(duì)餐后血糖的調(diào)節(jié)相對(duì)較弱。正是由于這個(gè)脂肪酸側(cè)鏈的存在，它通過與白蛋白結(jié)合而抵抗DPPIV分解，增加代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期至1214小時(shí)，只需每日注射1次。Exenatide已經(jīng)成為二甲雙胍和磺脲類藥物控制不理想的2型糖尿病患者最佳選擇之一。至于發(fā)生胰腺炎的不良反應(yīng)已被證實(shí)與本藥品無確實(shí)相關(guān)性[12]。Davidson等[9,10]的臨床研究證實(shí)Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能顯著減輕DM患者的體重和降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。Heine[8]等將Exenatide用于二甲雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，與甘精胰島素（Glargine）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總體血糖控制相當(dāng)，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜間低血糖發(fā)生率低，且進(jìn)行性減輕患者體重。目前推薦exenatide的劑量使用方法是：第1 個(gè)月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。規(guī)格：1ml，250ug，初始劑量5ug，用法為一天兩次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前１小時(shí)進(jìn)行。exendin 4 含有39 個(gè)氨基酸，具有53%的氨基酸序列與人類GLP1一致。（Byetta ，Exenatide，禮來）禮來公司研發(fā)的Exenatide目前已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于二甲雙胍、磺脲類藥物不能理想控制血糖的2型糖尿病患者的治療。在血糖調(diào)節(jié)方面GLP1類似物同樣能夠呈葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，抑制食欲和攝食等。GLP1類似物或是通過對(duì)GLP1結(jié)構(gòu)的改造, 或是與GLP1具有結(jié)構(gòu)上的同源性, 因此克服了DPPIV的降解，延長(zhǎng)了其半衰期時(shí)間。3 GLP1類似物GLP1 類似物在生理狀態(tài)下由于GLP1 能被二肽基肽酶IV(DPP IV)迅速降解，DPP IV 將GLP1從N 端第2 位丙氨酸處水解掉2個(gè)氨基酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的GLP1 (9～36)酰胺和GLP1 (9～37) ，所以其半衰期僅有短短的幾分鐘，這極大地限制了GLP1在臨床上的應(yīng)用。與GLP1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。對(duì)狗和嚙齒動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn),GIP有強(qiáng)烈的葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用。在肝臟，GLP1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉攝取葡萄糖，但作用較弱。During等[3]對(duì)腦室內(nèi)注入GLP1 的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，GLP1 能夠提高小鼠的認(rèn)知能力，并表現(xiàn)出了對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。GLPI也能縮小心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷墓Ｈ娣e，提示其可能有心臟保護(hù)作用。GLP1R在心臟也有表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GLP1能舒張大鼠股動(dòng)脈環(huán),這種作用呈劑量依賴性，且不依賴血管內(nèi)皮和一氧化氮[2] 。（4）對(duì)心血管的效應(yīng)。大鼠腦室輸注GLP1后可減少其短期攝食和餐次，而當(dāng)使用GLP1拮抗劑后則作用相反。研究發(fā)現(xiàn)在正常人體中注入略超生理劑量的GLP1 能夠顯著提高研究對(duì)象的飽食感，減少其對(duì)食物的攝取。GLP1通過迷走神經(jīng)的介導(dǎo)，刺激傳入受體、抑制傳出交感神經(jīng)活性，抑制胃動(dòng)力和胃酸分泌，延遲胃排空，并可阻滯腸道平滑肌活性，減少腸道運(yùn)輸，抑制食物的酶性分解，從而減少對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收利用，降低血糖濃度。而目前最為引人關(guān)注的是GLP1還具有促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因?yàn)檫@一作用的發(fā)現(xiàn)將有可能逆轉(zhuǎn)2型