【正文】 ? 檢查 ? 制劑一般包括溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、干燥失重或水分、異構(gòu)體、無菌、不溶性微粒、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬等，另外還包括制劑通則中規(guī)定的項(xiàng)目，如微生物限度檢查 78 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 審評(píng)時(shí)根據(jù)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)資料指導(dǎo)原則中的相關(guān)規(guī)定判斷考察項(xiàng)目是否充分。含量限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)制訂 ? 對(duì)于特殊劑型，如黑膏藥，建立含量測(cè)定確有困難的，可不再要求 74 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 相對(duì)于中藥來說 ， 化學(xué)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性較高一些 ，在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問題是一些執(zhí)行老標(biāo)準(zhǔn)的品種缺少有關(guān)物質(zhì)或溶出度檢查等項(xiàng)目 。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對(duì)照品或?qū)φ账幉? 70 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目的設(shè)定一般以中國藥典現(xiàn)行版附錄制劑通則規(guī)定的檢查項(xiàng)目為基礎(chǔ)，制劑通則規(guī)定項(xiàng)目外的檢查項(xiàng)目可視情況確定 ? 通常包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、有關(guān)的毒性成分及其他必要的檢查項(xiàng)目 71 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 在審評(píng)時(shí)一般根據(jù)申報(bào)品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、其他國家標(biāo)準(zhǔn)以及同品種情況等綜合確定申報(bào)單位是否進(jìn)行了檢查項(xiàng)必要項(xiàng)目的研究 ? 一般認(rèn)為申報(bào)單位根據(jù)其所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制劑通則中規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行了檢查項(xiàng)目的考察即予以認(rèn)可 72 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn) ? 一些執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或地標(biāo)升國標(biāo)的品種往往缺少含量測(cè)定項(xiàng)。 在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不能補(bǔ)充完善的作退審處理 67 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 穩(wěn)定性考察項(xiàng)目需根據(jù)品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況以及中國藥典二部 《 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 》 所列重點(diǎn)考察項(xiàng)目綜合確定 。 由于原標(biāo)準(zhǔn)比較簡單 ， 質(zhì)控項(xiàng)目比較少 ， 比如有的中藥品種只有性狀和檢查項(xiàng) ， 沒有鑒別 、 含量測(cè)定等項(xiàng)目；有的化學(xué)藥品沒有有關(guān)物質(zhì) 、 溶出度等檢查項(xiàng) 66 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 鑒于現(xiàn)行法規(guī)對(duì)藥品的 “ 安全 、 有效 、 質(zhì)量可控 ” 提出了更高的要求 ， 補(bǔ)充申請(qǐng)的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)與目前新申報(bào)的藥品的質(zhì)量控制水平相當(dāng) 。 比較常見的不符合要求的圖譜是不顯示溶劑前沿或點(diǎn)樣點(diǎn)等 65 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求 ? 有相當(dāng)部分的申報(bào)資料存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的問題 ， 即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善的問題 。 缺少必要內(nèi)容的即屬于不符合要求的圖譜 ， 比如“ 無頭圖譜 ” 64 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求 ? 薄層色譜等無法自動(dòng)采集的圖譜需要提供彩色照片或彩色掃描圖 。 60 我中心關(guān)于變更內(nèi)包材和有效期的審評(píng)要點(diǎn) ? 2022年我中心共審查了 104個(gè)品種的變更內(nèi)包材和變更有效期的補(bǔ)充申請(qǐng)，審評(píng)建議批準(zhǔn)的品種共計(jì) 87個(gè)，其余 17個(gè)品種因存在各種問題沒有通過技術(shù)審評(píng)，占所有申請(qǐng)的 16％；今年 1－ 6月份共計(jì)審評(píng)了 31個(gè)品種的補(bǔ)充申請(qǐng)，沒有通過技術(shù)審評(píng)的 6個(gè)，占所有申請(qǐng)的 ％ ? 我中心針對(duì)申報(bào)資料中存在的共性問題制定了審評(píng)要點(diǎn)，統(tǒng)一了審評(píng)尺度和審評(píng)要求 61 審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求 ? 圖譜是研究資料的重要組成部分，缺少圖譜的試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法得到有效證明。（如有） ? 修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。 如微生物限度檢查 、 分散片的分散均勻性檢查等 57 變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料 ? 藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件： 包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件、《 新藥證書 》 、 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 、 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 等。 10％ 詳細(xì)試驗(yàn)條件參考中國藥典和相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定 56 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目不全的建議適當(dāng)增加考察項(xiàng)目 。 5％ 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般采用 25℃ 177。 如原包裝為塑料瓶裝 ， 申請(qǐng)變更為 PVC－鋁箔包裝 ， 可以在連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中取出一部分采用鋁塑包裝 ， 其他采用原塑料瓶包裝 ， 對(duì)采用這兩種包裝的產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察 ， 并比較兩者的穩(wěn)定性變化情況 ， 得出是否可以變更的結(jié)論 55 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)： ? 建議采用新舊包裝各 3批樣品進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn) ， 試驗(yàn)時(shí)間 3～ 6個(gè)月 ? 應(yīng)注意穩(wěn)定性考察的條件 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般采用 40℃ 177。bar） PP（聚丙烯）－鋁箔 （ m2d） 300cm3/m2d 包括不屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更的情況 ， 或者即使屬于 Ⅰ 、 Ⅱ 類變更但不滿足前提條件的情況 。 44 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 ? 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑 eg: 某產(chǎn)品為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請(qǐng)?jiān)黾痈稍飫瑔栴}得以解決 45 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間 ， 其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響 此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡單的研究驗(yàn)證工作 46 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) 變更藥品包裝材料和容器（ Ⅱ 類變更） 變更情況 前提 條件 研究驗(yàn)證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 ,2 固體制劑包裝容器中增加 /去除惰性填充物 2 1,3 前提條件 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題 2 產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。 3 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn) 。 4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化 43 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) 研究驗(yàn)證工作 1 說明變更原因 ， 并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況 。 5 對(duì)說明書 、 包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂 。 3 采用新包裝 1－ 3批樣品進(jìn)行 3－ 6個(gè)月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn) ，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較 。 39 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) 研究驗(yàn)證工作 1 說明包裝材料變更的原因 ， 列出變更后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 以及在已上市的同給藥途徑 、 同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù) 。 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。 但是對(duì)于非固體和液體制劑而言 ， 需考慮相互作用 ， 尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑 29 變更包裝材料的研究思路 ? 藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)性以及對(duì)于微生物的控制要求 ， 對(duì)于注射給藥制劑 、 眼用制劑 、 吸入制劑的考慮通常比較嚴(yán)格 ， 故研究工作要求比較細(xì)致 30 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 變更包裝材料研究分為三類： ? Ⅰ 類變更：微小變更 ? Ⅱ 類變更：非無菌制劑的相關(guān)變更，包材與藥品間無相互作用擔(dān)心 ? Ⅲ 類變更：無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔(dān)心的變更 31 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? Ⅰ 類變更 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 1 1 變更非無菌固體制劑 /原料藥包裝容器的大小和 /或形狀 1 1 前提條件 研究驗(yàn)證工作 1說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況 32 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? Ⅱ 類變更，分以下三種情況： ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 ? 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和 /或形狀 ? 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 33 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 前提條件及具體變更情況 ? 只涉及非無菌固體制劑 （ 如片劑 、 膠囊 、 栓劑等 ） ， 不含有機(jī)溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑 （ 如軟膏 、乳膏 、 洗劑 、 口服溶液 、 混懸劑等 ） ， 其他制劑變更不屬于此類變更的范疇 ? 此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性 ， 不改變?cè)b系統(tǒng)的特性 （ 例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用的 ） 34 變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn) ? /或封口系統(tǒng) ? 由聚氯乙烯（ PVC）變更為聚乙烯（ PE）、聚丙烯（ PP）或玻璃 ? 由聚乙烯（ PE）變更為玻璃或聚丙烯（ PP） 35