當(dāng)代藥物科學(xué)-3-4章-文庫(kù)吧資料
2025-01-26 05:27本頁(yè)面
【正文】 之間的關(guān)系 第二節(jié) 天然藥物化學(xué)在發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)中的作用 （一）探討中藥防病治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ) （二）改進(jìn)傳統(tǒng)藥物劑型，提高臨床療效 （三）控制中藥材及其制劑的質(zhì)量 （四）為中藥的炮制提供科學(xué)依據(jù) （五）擴(kuò)大藥物新資源 （六）新藥創(chuàng)制 第三節(jié) 天然藥物化學(xué)的內(nèi)容 （一）天然藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 天然藥物的有效成分 （二）天然藥物中常見(jiàn)的化學(xué)成分類(lèi)型 游離生物堿類(lèi)、生物堿鹽類(lèi)、黃酮類(lèi)、香豆素類(lèi)、木脂素類(lèi)、醌類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)、揮發(fā)油及萜類(lèi)及其苷類(lèi)、強(qiáng)心苷類(lèi)、糖和苷類(lèi)、低聚糖、多糖、蛋白質(zhì)類(lèi)、氨基酸類(lèi)、樹(shù)脂類(lèi)、色素類(lèi)和無(wú)機(jī)成分。 一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新理論、新方法、新途徑 1. 合理藥物設(shè)計(jì) 1) 以受體為設(shè)計(jì)靶點(diǎn) 2) 以酶為設(shè)計(jì)靶點(diǎn) 3) 以離子通道為設(shè)計(jì)靶點(diǎn) 4) 以核酸為設(shè)計(jì)靶點(diǎn) 第七節(jié) 藥物化學(xué)進(jìn)展 以基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程為主體的現(xiàn)代生物技術(shù) 基因重組人胰島素、單克隆抗體等的產(chǎn)生 一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新理論、新方法、新途徑 第七節(jié) 藥物化學(xué)進(jìn)展 （ binatorial chemistry） 將一些基本的小分子通過(guò)化學(xué)或生物合成的程序裝配成不同的組合，建立化學(xué)分子庫(kù)，從中進(jìn)行高通量篩選，找到具有生物活性的先導(dǎo)化合物。主要任務(wù)是創(chuàng)制新藥、發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)前景的先導(dǎo)物。實(shí)驗(yàn)證明軟藥 N十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低 40倍。硬藥不被代謝，消除半衰期長(zhǎng)。軟藥在體內(nèi)容易被代謝失活，半衰期短。 第六節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的途徑和方法 二、 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化 先導(dǎo)物一般可采用多種方法進(jìn)行優(yōu)化，常用的有剖裂物、類(lèi)似物、引入雙鍵、合環(huán)和開(kāi)環(huán)、大基團(tuán)的引入、去除或置換、改變基團(tuán)的電性、生物電子等排、前體藥物設(shè)計(jì)、軟藥等。 第六節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的途徑和方法 （六）組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 組合化學(xué)（ Combinatorial chemistry） 方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大的化合物庫(kù)，配合高通量篩選（ highthroughput screening, HTS）， 為人們提供了發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的新途徑。 對(duì)乙酰氨基酚 （ 撲熱息痛 ） 是研究非那西丁的體內(nèi)代謝發(fā)現(xiàn)的新藥 。以磺胺類(lèi)藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類(lèi)利尿藥。 由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用及其天然底物的結(jié)構(gòu)研究出卡托普利 等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)降血壓藥物； 由組胺 H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計(jì)出西咪替丁等 H2受 體拮抗劑類(lèi)抗?jié)兯幬? 。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱(chēng)為青蒿琥酯 ,可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。 一、 先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生 先導(dǎo)化合物（ lead pound） 通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。 第六節(jié) 新藥開(kāi)發(fā)的途徑和方法 新藥設(shè)計(jì)（ drug design） 運(yùn)用藥物構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)類(lèi)型，設(shè)計(jì)獲得高效低毒、便于服用的新藥（新的化學(xué)結(jié)構(gòu)）。 第四節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的 氯潔霉素 ,水溶度 3mg/ml,制成前藥氯潔霉素 2磷酸酯，水溶度≥150 mg/ml， 注射后無(wú)疼痛刺激。 第四節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的 （ 5）延長(zhǎng)作用時(shí)間 睪酮每日給藥 1～ 2次，制成前藥睪酮 17丙酸酯即丙酸睪酮，每周注射 23次。 第四節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的 （ 3）增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 將羧芐青霉素制成其前藥羧芐青霉素茚滿(mǎn)酯 ， 對(duì)胃酸穩(wěn)定 ， 可以口服 ，改善了羧芐青霉素不耐酸 ， 口服吸收差的缺點(diǎn) 。 利用腫瘤組織中磷酸酯酶含量高的特點(diǎn)設(shè)計(jì)己烯雌酚的前藥 己烯雌酚二磷酸酯對(duì)前列腺癌療效好 第四節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的 （ 2）前藥增加脂溶性以提高吸收性能 氨芐西林口服吸收差，生物利用度為 20%。 第三節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥效關(guān)系 藥物體內(nèi)過(guò)程 機(jī)體對(duì)藥物的處置 （ disposition） 吸收 (absorption) 分布 (distribution) 代謝 (metabolism) 排泄 (excretion) 第三節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥效關(guān)系 藥物發(fā)生藥效需要在作用部位有一定的藥物濃度，這依賴(lài)于藥物的吸收與分布 藥物的代謝和排泄，關(guān)系到藥物的作用過(guò)程和藥效的持續(xù)時(shí)間 藥物的體內(nèi)過(guò)程與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)密切相關(guān) 第三節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥效關(guān)系 第四節(jié) 有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾 藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾后得到的產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效的，原來(lái)的藥物稱(chēng)為母體藥物（母藥， parent drug）， 修飾后的化合物稱(chēng)為前體藥物（前藥， prodrug）。 反式己烯雌酚具有較強(qiáng)的雌激素活性。 老藥修飾：保持基本結(jié)構(gòu)不變，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，以得到具在更好性能的新藥。 基本結(jié)構(gòu)：同類(lèi)藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分。 當(dāng)苯甲酸酯類(lèi)局麻藥分子中苯環(huán)的對(duì)位引入吸電子基團(tuán)例如硝基時(shí)，則使羰基的極性減小，與受體的結(jié)合力減弱，導(dǎo)致局麻作用降低。如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應(yīng)，藥物與受體通過(guò)形成離子鍵、偶極 偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物。 季銨鹽類(lèi)和磺酸類(lèi)極性大 ， 脂溶性低 ， 在胃腸道吸收不完全 ， 更不易透過(guò)血腦屏障 。 弱
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