【正文】 代謝產(chǎn)物，同時(shí)使藥物釋放出來(lái)。另外，囊壁還可能由于壓力、剪切力、磨損等而破裂，引起藥物的釋放。2．囊壁的溶解 囊壁溶解屬于物理化學(xué)過(guò)程，但不包括酶的作用。即微囊進(jìn)入體內(nèi)后，體液向微囊中滲入而逐漸溶解微囊中的藥物并將藥物擴(kuò)散出囊壁。7．囊材相的粘度 一般地講，微囊的平均粒徑隨最初囊材相粘度的增大而增大，降低粘度可以降低平均粒徑。6．附加劑的濃度 在一定攪拌速率下，%與5%的脂肪酸山梨坦85，前者可得小于100mm的微囊，后者則得小于20mm微囊。血紅蛋白微球在800r/，而采用乳勻機(jī)時(shí)，由于其轉(zhuǎn)速高。C、40176。 ? 五、影響粒徑的因素? 粒徑是衡量微粒質(zhì)量的重要指標(biāo)，直接影響藥物的釋放、生物利用度、載藥量、有機(jī)溶劑殘留量以及體內(nèi)分布與靶向性等。如取一定量明膠溶液與磁流體混勻，滴加含脂肪酸山梨坦85的液狀石蠟，經(jīng)乳化、甲醛交聯(lián)、用異丙醇洗脫甲醛、過(guò)濾，再用有機(jī)溶劑多次洗去微球表面的液狀石蠟，再真空干燥、60Co滅菌，得粒徑為8~88mm的無(wú)菌微球。最近報(bào)道在高pH值和1% PVA條件下用類似的共沉淀法制備的磁流體Fe3O4特別穩(wěn)定。? （五）磁性微球? 首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體。以藥物與聚酯材料組成揮發(fā)性有機(jī)相，加至含乳化劑的水相中攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃?。ㄒ嗫赏瑫r(shí)加熱）揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。以亞甲藍(lán)為模型藥物，可用二步法將藥物水溶液浸入空白微球中，亦可將藥物混懸在堿性淀粉的油相中，再制成微球，但載藥量以二步法為高 。用于動(dòng)脈栓塞的淀粉微球商品名Spherex，可混懸于生理鹽水中，在酶存在下水解半衰期為20~30min。 ? （三）淀粉微球? 淀粉微球系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。由于熱變性后白蛋白的溶解度降低，所以微球的釋放速率亦相應(yīng)降低。以噴霧干燥前的白蛋白的溶解度作為100％，％，再經(jīng)120176。? 制備白蛋白微球的液中干燥法以加熱交聯(lián)代替化學(xué)交聯(lián)，使用的加熱交聯(lián)溫度不同（100～180℃），微球平均粒徑不同，在中間溫度（125~145℃）時(shí)粒徑較小。這可能會(huì)對(duì)釋藥產(chǎn)生不同的影響。油相不同，微球粒徑亦不相同。其粒徑通常在1~100mm范圍內(nèi)。? 微球制備主要技術(shù) ? （一）明膠微球? 用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。? 微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。 ? 四、微球的制備? 微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1~250mm。 ? 2. 輻射交聯(lián)法(chemical radiation) ? 利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。 1. 界面縮聚法(interface polycondensation) ? 亦稱界面聚合法。? 特點(diǎn)是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。? 采用物理機(jī)械法時(shí)囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產(chǎn)中都認(rèn)為是合理的。 ? （pan coating）? 利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導(dǎo)入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。 ? 3. 空氣懸浮法(air suspension) ? 亦稱流化床包衣法(fluidized bed coating)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。? 2. 噴霧凝結(jié)法(spray congealing) ? 將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。 ? 影響因素:? 包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得微囊。 ? ? 從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(inliquid drying) 。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。? 4. 改變溫度法? 無(wú)需加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。? 3. 溶劑非溶劑法(solventnonsolvent)? 在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當(dāng)加入潤(rùn)濕劑。? 2. 復(fù)凝聚法(plex coacervation)? 復(fù)凝聚法及單凝聚法對(duì)固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步 ? 1. 單凝聚法(simple coacervation)? 是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑（可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇 ），以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。? 三、微囊的制備? 根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的方法。? 聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。 ? 生物不降解囊材：（1）不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等；（2）可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚乙烯醇等。研究各種滅菌方法對(duì)海藻酸鹽的影響：高溫滅菌（120℃、20 min）使其10g/L溶液的粘度降低64％；低溫加熱（80℃、30min）幾個(gè)循環(huán)時(shí)滅菌效果差，反而促使海藻酸鹽逐步斷鍵；用環(huán)氧乙烷滅菌也降低粘度并發(fā)生斷鍵；膜過(guò)濾除菌后的產(chǎn)物，其粘度和Mav都不變。也可與聚賴氨酸合用做復(fù)合材料。（3）海藻酸鹽：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。通?？筛鶕?jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選用A型或B型，用于制備微囊的用量為20～100g/L。 A型明膠的等電點(diǎn)為7~9，10g/L溶液25℃~； B型明膠穩(wěn)定而不易長(zhǎng)菌，~，10g/L溶液25℃~。? 常用的囊材為天然的, 半合成或合成的高分子材料? 1. 天然高分子囊材? 明膠? 阿拉伯膠? 海藻酸鹽? 殼聚糖（1）明膠：明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，聚合度不同的明膠具有不同的分子量，其平均分子量Mav在15 000~25 000之間。? （二）囊材? 用于包裹所需的材料稱為囊材(coating material)。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過(guò)少，將生成無(wú)囊心物的空囊。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。? 二、囊心物與囊材(一) 囊心物 ? 微囊的囊心物(core material)除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。? 近10年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、激素類藥物的微囊化。? 抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。? 藥物微囊化的目的 (1) 掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?(2) 提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存 (5) 減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化 (6) 可制備緩釋或控釋制劑 (7) 靶向，提高療效，降低毒副作用 (8) 將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊? 藥物微囊化應(yīng)用進(jìn)程 ? 采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。? 微囊和微球的粒徑屬微米級(jí)，而粒徑在納米級(jí)的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。5)%，六個(gè)月；高速離心 3. 常溫留樣考察：1～3年? 微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡(jiǎn)稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membrane wall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊，簡(jiǎn)稱微囊 (microcapsule)。 1. 穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)：強(qiáng)光、高溫、高濕 2. 加速試驗(yàn)：30177。? 亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，在制備過(guò)程及貯存中乳滴都有增大的趨勢(shì)。? （二）藥物的含量? 納米乳和亞納米乳中藥物含量的測(cè)定一般采用溶劑提取法。? 已報(bào)道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1μm，無(wú)聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（），10～15 μm的乳滴不多于2粒，無(wú)大于15 μm的 乳滴。? 研制成靜注亞納米乳，不僅可克服以上缺點(diǎn)，還可提高麻醉的誘導(dǎo)速率，減少用藥量，降低費(fèi)用和減少環(huán)境污染。油相主要用植物來(lái)源的長(zhǎng)鏈甘油三酯（多加入部分中鏈甘油三酯，溶解度大于長(zhǎng)鏈的，增加脂溶性藥物在乳劑中濃度），如大豆油、藏紅花油、玉米油等，需精制并于4℃長(zhǎng)期放置以除去蠟狀物，并盡可能少含氫化油及飽和脂肪酸等。? （三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳? 靜注的亞納米乳應(yīng)符合：無(wú)菌、等張、無(wú)熱原、無(wú)毒、可生物降解、生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。如磷脂與poloxamer。如油酸在地西泮亞納米乳中的應(yīng)用。? 如果藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都在氮?dú)庀逻M(jìn)行。? 四、亞納米乳的制備? 亞納米乳常作為胃腸道給藥的載體，其特點(diǎn)包括：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。? 環(huán)孢菌素（不溶于水和植物油）納米乳濃液膠囊，口服后在消化道內(nèi)與體液相遇，自動(dòng)乳化形成O/W型納米乳 。 如有不確定因素，可以此因素滴定已知的混合液至澄明。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無(wú)關(guān)。 ? （1）確定處方：處方中的必需成分通常為油、水、乳化劑和助乳化劑。助乳化劑使乳化劑的溶解度增大，g 進(jìn)一步降低，甚至可出現(xiàn)負(fù)值（自動(dòng)進(jìn)行并釋放能量）。 納米乳的超低界面張力（g）對(duì)穩(wěn)定性起著重要作用，通常其 g＜10－2 mN/m（大于這個(gè)數(shù)值則成普通乳，該值稱為臨界值）。? 三、納米乳的制備（一）納米乳的形成條件與制備步驟（1）需要大量乳化劑：納米乳中乳化劑的用量一般為油量的 20%～30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的 10%。? 助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。? 納米乳常用非離子型乳化劑：? 脂肪酸山梨坦（親油性）? 聚山梨酯(親水性）? 聚氧乙烯脂肪酸酯（Myrj，親水）? 聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij，親水）? 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類（聚醚，poloxamer or pluronic）? 蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等 非離子型的乳化劑口服一般沒(méi)有毒性，靜脈給藥有一定毒性。? 優(yōu)點(diǎn)是無(wú)毒、廉價(jià)，缺點(diǎn)是一般都存在批間差異，對(duì)大量生產(chǎn)很不利。納米乳可自動(dòng)形成，或輕度振蕩即可形成；亞納米乳的制備須提供較強(qiáng)的機(jī)械分散力。? 亞納米乳(subnanoemulsion) 粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性也不如納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱時(shí)間太長(zhǎng)或次數(shù)多，也會(huì)分層。? 第三節(jié) 納米乳與亞納米乳? 概述? 常用乳化劑與助乳化劑? 制備? 質(zhì)量評(píng)價(jià)? 一 概述? 納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通常屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。? 包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物或有機(jī)溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來(lái)。? 自身可締合的藥物，往往先發(fā)生解締合，然后再進(jìn)入CYD空穴內(nèi)。? 二、包合材料? CYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)?？籽ǖ拈_(kāi)口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈疏水性。? 常見(jiàn)的環(huán)糊精是有8個(gè)葡萄糖分子通過(guò)α1，4苷鍵連接而成，分別稱為αCYD、βCYD、γCYD。包合過(guò)程是物理過(guò)程而不是化學(xué)反應(yīng)。? 包合物根據(jù)主分子的構(gòu)成可分為多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀又 分為管形包合物、籠形包合物和層性包合物。? 包合物由主分子和客分子兩種組分組成，具有包合作用的外