【正文】 統(tǒng)一的科學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量好的文獻(xiàn)， – 用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行綜合，得到定量的結(jié)果，并加以說(shuō)明，得出可靠的結(jié)論。 ? 現(xiàn)場(chǎng)干預(yù)試驗(yàn)（ intervention study） – 多用于藥物不良反應(yīng)的研究，是人為施加某種因素，對(duì)因素變化前后進(jìn)行比較，以證明不良反應(yīng)是否存在。 – 注意倫理學(xué)的問(wèn)題 ? 社區(qū)試驗(yàn)研究（ munity trial） – 以個(gè)體為單位的臨床試驗(yàn)不同，社區(qū)試驗(yàn)是在人群中進(jìn)行，多以無(wú)病或來(lái)到醫(yī)院就診的人為研究對(duì)象 如：在人群中應(yīng)用阿斯匹林預(yù)防心肌梗死的試驗(yàn)、應(yīng)用維生素 C預(yù)防流感的試驗(yàn)等等，它既可以評(píng)價(jià)藥物的作用又可以評(píng)價(jià)藥物的安全性。而且特別適用于長(zhǎng)期使用的藥物對(duì)慢性疾病療效的評(píng)價(jià)。 – 需要嚴(yán)格的設(shè)計(jì)，其中研究對(duì)象要有良好的代表性，緊密的合作性，診斷標(biāo)準(zhǔn)的可靠統(tǒng)一性。 – 如：急性心肌梗死之前病人服用了某種藥物，急性心梗的發(fā)生是否與該種藥物有關(guān)的研究；另外交通事故、意外傷害等，藥物與事件之間究竟有無(wú)關(guān)系，均可用此設(shè)計(jì)加以研究。 ? 病例交叉設(shè)計(jì)（ casecrossover design） – 該方法主要用于研究短暫暴露對(duì)罕見(jiàn)疾病發(fā)生的作用。 ? 隨著學(xué)科彼此間的交融、滲透，出于實(shí)際研究工作的需要，衍生了多種改進(jìn)的混合型研究設(shè)計(jì)，或稱多階段復(fù)合設(shè)計(jì)研究。 ? 缺點(diǎn)：工作任務(wù)繁重，設(shè)計(jì)工作要求嚴(yán)密，投入量大，花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)。前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)用的較多。 – 是按暴露與否將人群分為兩組，前瞻觀察一段時(shí)間，確定各自的發(fā)生率，計(jì)算預(yù)定發(fā)生的某種結(jié)局的相對(duì)危險(xiǎn)度及特異危險(xiǎn)度。 ? 病例對(duì)照研究用于藥物不良反應(yīng)時(shí)，由于往往不易收集到病例，一般來(lái)講對(duì)照的數(shù)量往往大于病例數(shù)，配比研究用得較多；在設(shè)計(jì)時(shí)要特別考慮特征偏倚。在一些情況下，它是 ADR研究的唯一可行的方法。 ? 如：陰道腺癌與乙烯雌酚的關(guān)系研究就是用1∶ 4的配比來(lái)完成的。 ? 在病例對(duì)照研究中可以用 1∶ 1配對(duì)，也可用1∶ 1∶ 1∶ 4配比。若病例組的暴露率高于對(duì)照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則說(shuō)明該種藥物可能與這種疾病或不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。 ? 個(gè)案報(bào)告 – 臨床醫(yī)生在日常醫(yī)療工作中，如果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用某種藥物出現(xiàn)了以往沒(méi)有報(bào)道的藥物不良反應(yīng)，如果確定該反應(yīng)確實(shí)由該藥物引起，可以以個(gè)案報(bào)告的形式寫成論文報(bào)給醫(yī)學(xué)期刊，如果不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)或者較為嚴(yán)重，應(yīng)盡快上報(bào)。這種研究方法主要用于藥物副作用的研究。如：研究某種藥物發(fā)生不良反應(yīng)的狀況、抗菌素濫用情況的調(diào)查等。 第四節(jié) 藥物不良反應(yīng)的研究方法 ? 藥物不良反應(yīng)的研究方法主要包括 – 描述性研究 – 分析性研究 – 試驗(yàn)性研究 – 系統(tǒng)綜述 描述性研究 ? 橫斷面研究、生態(tài)學(xué)研究、個(gè)案報(bào)告等 ? 橫斷面研究（ crosssectional study） – 又稱現(xiàn)況研究，是在某人群某時(shí)點(diǎn)上描述該人群的藥物暴露狀況及與相關(guān)事件的關(guān)系。對(duì)缺乏煙酸飼養(yǎng)的動(dòng)物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻醉時(shí)，作用增強(qiáng)。 – 脂肪含量高的食物能增加機(jī)體對(duì)脂溶性藥物的吸收。 – 腎病患者由于常容易產(chǎn)生低蛋白血癥，可使血中游離的藥物濃度增加，引起藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)患有腎臟疾病的人，由于機(jī)體脂肪的貯存量減少，也容易使血藥濃度增加而引起一些不良反應(yīng)。 ? 用藥者的病理狀態(tài) – 病理狀態(tài)能影響機(jī)體各項(xiàng)功能，因而也影響藥物的作用， – 例如：腹瀉時(shí)，口服藥物吸收差，作用就減小。 – 嬰幼兒也同樣由于臟器功能發(fā)育不健全，代謝和排泄藥物能力緩慢，自然對(duì)藥物的敏感性也高，同樣易發(fā)生不良反應(yīng)。 ? 性別 – 據(jù) Hurtwitz報(bào)告，男性藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為 ％（ 50／ 682），女性為 %（ 68／ 478）； – 如保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，表現(xiàn)為女性的發(fā)生率為男性的 3倍； – 患慢性氣喘癥的病人服用阿斯匹林誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，男性占39％，女性占 61％； – 在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性，其比約為 3： 2。 機(jī)體方面的原因 ? 種族差異 – 有色人種與白色人種之間對(duì)藥物敏感程度明顯不一致； – 甲基多巴誘發(fā)的溶血性貧血， ? 高加索人服用此藥后，進(jìn)行抗球蛋白試驗(yàn)，其陽(yáng)性者可達(dá) 15％ 。 – 如氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)是發(fā)生藥疹的主要原因； ? 藥物的相互作用 – 某些藥物可通過(guò)影響另一些藥物的吸收、分布、代謝、排泄以及與血漿蛋白結(jié)合等機(jī)制，而產(chǎn)生不良的相互作用，使不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。 ? 連續(xù)用藥的時(shí)間 – 同一劑量服用安體舒通， l至 8周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)男性乳房增大；服藥24周后，男性乳房增大的發(fā)生率為 66％。 – 同種藥物可因劑型不同，而產(chǎn)生不同的副作用。 ? 藥物的劑量、劑型和給藥途徑 – 用藥量過(guò)大，易發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡?？紤]藥物的相互作用 第三節(jié) 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因 ? 由于藥物的種類繁多，用藥的途徑和方法不同，又存在個(gè)體差異，致使引起藥物不良反應(yīng)的原因非常復(fù)雜?？诜茉兴巹┝坎划?dāng)，特別在特定酶誘導(dǎo)劑合用時(shí) 與劑量有關(guān) 再次給藥，緩慢停藥 F類：治療意外失敗型（ Unexpected failure of therapy） Failure (失敗 ) 阿片類停藥綜合癥 不常見(jiàn) 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 畸形發(fā)生 通常與劑量有關(guān) 皮質(zhì)類固醇引起下丘腦－垂體－腎上腺軸抑制 減量或停藥；停藥須緩慢 D類：時(shí)間相關(guān)型 （ Timerelated） Delayed (遲發(fā) ) 不常見(jiàn) 特應(yīng)性反應(yīng)： 急性卟啉癥 惡性體溫過(guò)高 死亡率高 與藥理作用無(wú)關(guān) 考慮藥物的相互作用 B類：劑量無(wú)關(guān)型 （ Nondoserelated） Bizarre （異乎尋常） 副作用： 三環(huán)類抑郁藥的抗膽堿能作用 死亡率低 與藥理作用有關(guān) 反應(yīng)類型 首字母記憶法 特征 舉例 管理 A類：劑量相關(guān)性 （ Doserelated） Augmented (劑量增大 ) ? 發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異很大，也與劑量無(wú)關(guān) 特異質(zhì)反應(yīng) ? 有些人服用某些藥物后能出現(xiàn)一些與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的反應(yīng)，這種反應(yīng)和一般人群的反應(yīng)是不同的，其中大多數(shù)是由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致， – 如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪時(shí)，有時(shí)能出現(xiàn)代謝障礙，可引起全身紅斑狼瘡綜合征。 變態(tài)反應(yīng) ? 又稱之為過(guò)敏反應(yīng)，是致敏病人對(duì)某種藥物的病理性的免疫反應(yīng)。藥物異常性是指藥物本身的異常所造成的不良反應(yīng)。反應(yīng)的發(fā)生與劑量無(wú)關(guān)，但是對(duì)同一敏感個(gè)體來(lái)說(shuō)藥物的量與反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān)， ? 特點(diǎn)包括：一般很難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，但死亡率高。 ? 往往病情和預(yù)后都比較嚴(yán)重，多需作緊急處理。 ? 有一些藥物還可能引起難以恢復(fù)的器質(zhì)性損害， – 氨基糖甙類抗生素、奎寧和大劑量的呋塞米等引起的聽(tīng)力喪失等也屬后遺反應(yīng)。遺留的時(shí)間有長(zhǎng)有短。 ?