20xx年醫(yī)學(xué)專題—美國(guó)fda非腸道用凍干制劑檢查指南(參考版)
2024-11-17 22:27本頁(yè)面
【正文】 (美國(guó)食品藥物管理局 法規(guī)事物辦公室 地方業(yè)務(wù)辦公室 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查部) (鄧海根譯 錢應(yīng)璞校)內(nèi)容總結(jié)
（1）美國(guó)FDA非腸道用凍干制劑檢查指南
引言
凍干是指藥品冷凍后在真空狀態(tài)下不經(jīng)液態(tài)，直接從固態(tài)升華至氣態(tài)，由此去除水分的作業(yè)過程
（2）近期發(fā)生過一例投訴，說藥品是液狀而沒凍干，究其原因即是凍干程序開始前部分藥瓶已經(jīng)封口
（3）我們檢查到有一個(gè)藥廠以注射用水作為最終清洗劑淋洗凍干機(jī)，當(dāng)腔室是濕的時(shí)候，用環(huán)氧乙烷滅菌，正如上面已討論的那樣，此條件下腔室可得到較好的滅菌效果，但對(duì)相關(guān)的管路系統(tǒng)而言，這是不夠的
。文獻(xiàn)表明，—些凍干產(chǎn)品，如頭孢菌素類抗生素，其晶狀體的穩(wěn)定性優(yōu)于無定形體。在給病人輸注時(shí)，由于輸液器上通常裝有—個(gè)過濾器，如果藥物溶解不完全，溶解時(shí)間的延長(zhǎng)可導(dǎo)致藥效的部分喪失。與之相關(guān)的問題是藥物物理形成的變化和形成濕塊的風(fēng)險(xiǎn)，它將導(dǎo)致產(chǎn)品不穩(wěn)定性的增加和降解的加快。干餅體積及其外觀是目檢的重要方面，而外觀的重點(diǎn)又在“回熔”上。 和其他無菌產(chǎn)品的無菌檢查一樣，應(yīng)當(dāng)弄清哪些是第—次無菌檢查呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的批號(hào)，并對(duì)結(jié)果作系統(tǒng)的回顧和檢查。因?yàn)橐志淖⑸溆盟须[含著毒性，所以許多醫(yī)院往往只用注射用水來溶解產(chǎn)品。 3．無菌檢查 就凍干制劑的無菌檢查而言，溶解凍干劑產(chǎn)品的溶劑是一個(gè)必須注意的方面。有些藥廠在沒有作不同時(shí)間間隔特別是標(biāo)簽所規(guī)定有效期試驗(yàn)的條件下制訂了產(chǎn)品的有效期。在出廠檢驗(yàn)時(shí)的控制標(biāo)準(zhǔn)(限度)要高，比該產(chǎn)品有效期內(nèi)美國(guó)藥典或正式注冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)要高一些，以確保美國(guó)藥典所規(guī)定的“藥品在其有效期的任何時(shí)間都應(yīng)當(dāng)符合所規(guī)定的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)”的要求。此外，有效期和穩(wěn)定性也應(yīng)以水分含量高的批次為基礎(chǔ)，在建立水分控制標(biāo)準(zhǔn)(限度)時(shí)，這些數(shù)據(jù)均應(yīng)考慮。 在作主藥測(cè)定以便“準(zhǔn)予合格”的同時(shí)，應(yīng)對(duì)樣品重量已知的產(chǎn)品作穩(wěn)定性試驗(yàn)。應(yīng)回顧檢查藥廠建立“產(chǎn)品合格和符合穩(wěn)定性要求”水分控制限度的數(shù)據(jù)和資料。進(jìn)行這類定量測(cè)定可以為產(chǎn)品標(biāo)簽上的標(biāo)示量提供數(shù)據(jù)，但是，由于樣品的重量、來知，故無法得到劑量均勻度的信息，應(yīng)確定測(cè)得的主藥含量同檢品重量的相關(guān)性。當(dāng)其他賦形劑或添加劑存在時(shí)，只有樣品重量與效價(jià)(主藥量)之間存在一定相關(guān)性的條件下，重量差異的檢測(cè)才是有意義的。 1．裝量差異 美國(guó)藥典包括兩類試驗(yàn)：含量均勻度和重量差異。由于該廠確認(rèn)了冷凝液引起的污染問題，他們改裝廠腔室的排水管道，并增加了一條通向水封真空泵的管道。 我們?cè)谝淮紊锼帍S的檢查中，發(fā)現(xiàn)滅菌后的冷凝水曾引起假單孢菌屬的污染，在滅菌及作業(yè)完成后在腔室擱板表面的常規(guī)取樣中檢查出了大量的假單孢菌屬。這樣，非無菌空氣能通過排放管污染腔室。 蒸汽滅菌后，在凍干機(jī)腔室的底部會(huì)有一些冷凝水。為了盡量減少污染，凍干機(jī)內(nèi)成品的卸瓶應(yīng)在潔凈區(qū)進(jìn)行。對(duì)于單門凍干機(jī)而言，從無菌保證的觀點(diǎn)去看，壓塞前密封門的泄漏并不是大問題，因?yàn)殚T只在無菌區(qū)打開。 顯然，凍干機(jī)腔室在各批之間應(yīng)進(jìn)行滅菌以避免直接污染。對(duì)于雙門凍干機(jī)而言，成品是在非潔凈區(qū)卸瓶的，因此會(huì)出現(xiàn)其他方面的問題。這個(gè)潔凈區(qū)是無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵作業(yè)區(qū)。單門凍干機(jī)的門一般只在潔凈區(qū)打開，因此對(duì)產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)很小。既然滅菌時(shí)蒸汽能從凍干機(jī)泄漏出來，則在凍干過程中，空氣必然也能進(jìn)入其中。如上所述，在一個(gè)凍干程序運(yùn)行過程中有可能發(fā)生泄漏，門的密封圈或墊圈可成為污染物進(jìn)入的途徑。這一點(diǎn)對(duì)腔室和冷凝器有單獨(dú)真空泵的系統(tǒng)尤為重要，因?yàn)楫?dāng)凍干機(jī)系統(tǒng)出現(xiàn)故障時(shí)，污染可以從冷凝器轉(zhuǎn)移到腔室。這樣獲得的無菌保證更可靠，在設(shè)備出現(xiàn)故障、腔室的真空度比冷凝器真空度大的情況下更是如此。 冷凝器的滅菌也是一個(gè)值得討論的要點(diǎn)。有一個(gè)生物制藥廠在121℃滅菌45分鐘后仍發(fā)現(xiàn)生物指示劑出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。另—些藥廠對(duì)腔室的滅菌采用二次滅菌法：先對(duì)擱板(分開狀態(tài))作—次滅菌，然后在活塞推桿將擱板全部折疊好后再對(duì)腔室滅菌一次。 在用蒸汽滅菌腔室過程中，擱板間應(yīng)有空間使蒸汽自由通過。有一凍干機(jī)的制造商提議要研制一種可伸縮性的“罩”以便將推桿隔離。顯然，用來折疊擱板的推桿有部分是從非滅菌區(qū)伸人腔室的，為了減少污染，在裝瓶前應(yīng)用消毒劑擦拭推桿。此外，從腔室取出產(chǎn)品并進(jìn)行清洗的過程也可導(dǎo)致污染的增加。然而，由于西林瓶已全壓塞，污染西林瓶的途徑亦不復(fù)存在。凍干機(jī)通常都有某種類型的螺旋桿，在加塞時(shí)直接進(jìn)入腔室。但如果在使用幾次后發(fā)現(xiàn)過濾器的完好性試驗(yàn)不合格，那么在此前生產(chǎn)的全部產(chǎn)品的無菌性就成為問題，為了減少這種風(fēng)險(xiǎn)，一些廠家采用了使用串聯(lián)過濾的辦法。常常有人問我們這樣的問題，即空氣過濾器完好性試驗(yàn)應(yīng)多久作一次?同藥廠作出各種各樣的決定一樣，風(fēng)險(xiǎn)的大小與操作、工藝及系統(tǒng)有關(guān)，只有藥廠才
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