【正文】 必須建立起以風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的使質(zhì)量體系不斷完善的運行機(jī) 制，這是 GMP符合性的關(guān)鍵。 應(yīng)當(dāng)明確需要 QA現(xiàn)場監(jiān)督員監(jiān)督的具體風(fēng)險點、可接受標(biāo)準(zhǔn) 、監(jiān)控方式和頻率，以此確定監(jiān)督員的數(shù)量和職責(zé)，應(yīng)建立 QA現(xiàn)場監(jiān)督員的報告制度。 99 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 定期檢測和系統(tǒng)再驗證是降低環(huán)境風(fēng)險的必要措施： 100 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 潔凈區(qū)整體在線監(jiān)控系統(tǒng)可極大提高環(huán)境風(fēng)險的可監(jiān)測性： 總結(jié) 藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理是質(zhì)量保證體系的一部分，而藥品質(zhì)量保 證體系應(yīng)建立在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)之上。 應(yīng)有微生物專家對培養(yǎng)的微生物菌株及廠區(qū)周圍的環(huán)境微生物進(jìn) 行種屬鑒別，特別關(guān)注耐熱菌和致病菌的存在。 96 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 97 98 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 完善的監(jiān)測體系和數(shù)據(jù)管理體系是環(huán)境風(fēng)險評估的基礎(chǔ)： 在 HVAC設(shè)計中通過進(jìn)風(fēng)和出風(fēng)口的設(shè)置、氣流速度調(diào)節(jié)等措施 實現(xiàn)預(yù)期的氣流組織，應(yīng)有錄像資料證明在不同狀態(tài)下氣流組織 的有效性。nder f?r Gesundheitsschutz） 對口服制劑生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控要求： 劑型 口服液體制劑 (E 級區(qū) ) 口服固體制劑 (F 級區(qū) ) 報警 采取措施 靜態(tài) 確認(rèn)周期 250 500 100 3 個月 500 800 400 3 個月至一年 (數(shù)據(jù) : 空氣樣品， CFU) 94 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 氣流方式和污染控制： 氣流方式在防止污染和交叉污染上起著重要作用 氣流方向?qū)Σ僮髡叩谋Ｗo(hù)和防止粉塵吸入方面也很重要 95 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 口服固體生產(chǎn)車間的壓差設(shè)置： 根據(jù)風(fēng)險評估，通?？诜腆w制劑車間相對于走廊呈負(fù)壓，以防 止交叉污染 此時不能過于擔(dān)心微生物污染，而更大的風(fēng)險是在制劑過程中活 性物料粉塵從房間泄漏，導(dǎo)致對其他房間的污染。 新版 GMP第 48條要求口服液體和固體制劑、腔道用藥等 非注射藥品的暴露工序區(qū)域的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng) ―參照 ?無菌藥 品 ‘附錄中 D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置 ‖。因此，不能有效地防止交叉污染。 A級區(qū)必須進(jìn)行全過程動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)風(fēng)險評估對在 C/D 級區(qū)的高風(fēng)險操作也應(yīng)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。 新版 GMP要求不同潔凈級別的區(qū)域之間的壓差設(shè)置應(yīng)在 ?10Pa，歐美的要求為 1015Pa，建議在 A/B與 C/D級潔凈 區(qū)之間的壓差應(yīng)設(shè)定在 15 Pa，且 B級區(qū)與 C/D級區(qū)之間的 門必須要設(shè)置氣閘。 84 8. 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制 85 歐洲 /PIC/S標(biāo)準(zhǔn) A B C D A B C D E F G H X X X X X 固體制劑的原料稱重 制粒、過篩、混合 壓片、膠囊填充、包衣、目檢 固體制劑的內(nèi)包裝 注射劑內(nèi)包裝材料的清洗 配液 X 注射劑的灌裝（ ***） X X X X X X X X X X 注射劑的目檢 固體制劑的原料取樣 注射劑原料的取樣（ **） 注射劑無菌原料的取樣 內(nèi)包裝材料的取樣 外包裝材料的取樣 庫房 QC實驗室 管理辦公室 微生物控制（ *） X X （ *）：對于無菌檢驗如采用隔離操作臺時背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為 D級；（ **）： 對于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（ ***）： B級區(qū)是 A級區(qū)的背景。 對于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的，與 ISO146441 和 WHO GMP的分級標(biāo)準(zhǔn)一致。 人體最小的毛細(xì)血管直 徑為 4~7 μm，藥液中 4μm的微粒會阻塞肺 、腎等重要臟器的毛細(xì) 血管，形成肉芽腫。m to 2 181。m to 500 181。m to 0,03 181。 前期研發(fā)對工藝參數(shù)變化對產(chǎn)品質(zhì)量影響的認(rèn)識越充分、 越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。 對關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn) 異常趨勢，應(yīng)及時調(diào)查，必要時應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計。 對關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測項目和方法進(jìn)行風(fēng)險評估，并與供應(yīng)商簽 訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。 62 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 小結(jié)：廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場管理中常見的問題 由于廠房設(shè)計過程中對 URS的認(rèn)識不全面，導(dǎo)致在藥品生產(chǎn)的現(xiàn) 場管理中出現(xiàn)硬傷 缺少定期的設(shè)備狀態(tài)回顧，及設(shè)備的再驗證 /確認(rèn)的計劃 在生產(chǎn)運行中，對出現(xiàn)的設(shè)備設(shè)施故障不報告，或沒有記錄 設(shè)備不具備的可驗證性或無法通過驗證，例如關(guān)鍵的難清洗部位 無法拆卸清洗，分立的設(shè)備難以通過清潔驗證等 設(shè)施設(shè)備缺少狀態(tài)標(biāo)識或標(biāo)識不明確 缺少預(yù)防性維修計劃，或與設(shè)備服務(wù)商簽訂的技術(shù)協(xié)議不符合要 求 63 6. 倉儲與物料管理 要對物料進(jìn)行分類，以便區(qū)別管理： 核心物料：具有生物活性的原料藥 關(guān)鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料 普通固體物料：普通化學(xué)物質(zhì) 有機(jī)溶劑：同時可能是易燃易爆物料 特殊物料： 易燃易爆危險品 高毒性、高敏感性、高活性 受控物料： 標(biāo)簽說明書、文字包裝材料 退貨和不合格品 64 6. 倉儲與物料管理 關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料 為什么關(guān)鍵？（以片劑為例） 對含量和雜質(zhì)含量的影響 主要取決于原料藥（核心物料） 對含量均一度的影響 對原料藥分散度有影響的部分輔料 對生物利用度的影響 原料藥：粉體性質(zhì)、晶型 輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度 包裝材料的影響 密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮 65 6. 倉儲與物料管理 物料供應(yīng)商的管理： 對關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險管理程序。 非預(yù)防性維護(hù)源自于生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的設(shè)備故障或不良趨勢，應(yīng) 按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行風(fēng)險評估，必要 時應(yīng)制定相應(yīng)的預(yù)防糾正措施（預(yù)防性維護(hù)措施），并對其有效 性進(jìn)行跟蹤和審核。 A. 概念設(shè)計：設(shè) 計師是 GMP專家 和工藝專家，深 入與企業(yè)溝通 時間 資金 A A B. 施工設(shè)計：設(shè) 計院的設(shè)計團(tuán)隊 將概念設(shè)計細(xì)化 ，轉(zhuǎn)化成施工圖 B B C. 廠房建設(shè)：按 照設(shè)計施工，企 業(yè)監(jiān)督，做安裝 確認(rèn)、運行確認(rèn) C C 問題：中國 95%以上的制藥廠房設(shè)計中沒有概念設(shè)計階段。 把 GMP的符合性設(shè)計到廠房中 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 廠房設(shè)計和建造前對 URS的確認(rèn)： 根據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險分析，明確對廠房設(shè)計的設(shè) 計需求，如： 物流和人流 減小污染 昆蟲的控制措施 防止混淆 開放還是封閉型的設(shè)備 潔凈區(qū)還是隔離技術(shù) 專用的或分立的設(shè)施設(shè)備 …… 53 5. 廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù) 廠房設(shè)計和確認(rèn)： 通過危害分析識別特定的藥品生產(chǎn)對廠房設(shè)施的要求，即關(guān)鍵控 制點（ CCPs）： 對產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響 對生產(chǎn)工藝的影響 適合的評估工具： 工藝圖 流程圖 HACCP FMEA 以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無菌制劑將在第 七部分中涉及。 特別是在廠房的設(shè)計階段，應(yīng)預(yù)留充分的時間研究制定 URS，與 GMP專家、工藝設(shè)計專家合作進(jìn)行廠房的 ―概念設(shè)計 ‖。因此，廠 房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計確認(rèn)之前必須通過正式的風(fēng)險評估程序識別 所有影響 GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)定控制范圍或控 制標(biāo)準(zhǔn)（ URS） URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。 40 FMEA 4. 人員管理 針對人員操作對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險評估： 風(fēng)險識別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識別 ―什么可能出錯 ？ ‖ 風(fēng)險分析：每項操作如果出錯會導(dǎo)致什么后果？后果的嚴(yán)重性、 發(fā)生頻率和可監(jiān)測性如何？ 風(fēng)險評定：哪些操作的風(fēng)險不可接受，并將其定義為關(guān)鍵操作 風(fēng)險控制：制定有針對性的操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗 前的培訓(xùn)方案和評估程序，及相應(yīng)的監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性 風(fēng)險回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告（由車間管理人員和 QA現(xiàn) 場監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評估人員差距，找出哪些人員操作 差距的風(fēng)險不可接受 風(fēng)險回顧引發(fā)的風(fēng)險降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對性的繼 續(xù)培訓(xùn)的計劃，由人力資源部實施， QA監(jiān)控 41 42 風(fēng)險評估 風(fēng)險降低 回顧跟蹤 不接受 溝 通 ： 信 息 收 集 、 評 估 、 管 理 、 調(diào) 查 、 報 告 等 工 具 ： 問 卷 表 、 管 理 結(jié) 構(gòu) 圖 、 魚 骨 圖 、 等 建立崗位職責(zé)和人員管理體系 接受 4. 人員管理 QA應(yīng)設(shè)置專門的崗位負(fù)責(zé)人員的質(zhì)量保證： 人員數(shù)量 人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 人員表現(xiàn)的審查和評估 培訓(xùn)計劃制定和執(zhí)行 培訓(xùn)師管理 培訓(xùn)效果評估 人員偏差和培訓(xùn)偏差 相關(guān)文件和檔案管理 43 4. 人員管理 人員數(shù)量對藥品質(zhì)量的影響 新版 GMP第 18條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備 足夠數(shù)量 并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué) 歷、培訓(xùn)和實踐經(jīng)驗）的管理和操作人員 …… 人員數(shù)量不足會導(dǎo)致質(zhì)量目標(biāo)難以實現(xiàn) 人員數(shù)量是否足夠需要驗證或確認(rèn) 是否有人員承擔(dān)偏差調(diào)查或 OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、 CAPA評估等 “計劃外 ”的工作 關(guān)鍵崗位是否有備用人員 44 4. 人員管理 QA對人員質(zhì)量的管理： 對所有關(guān)鍵人員都要制定可接受標(biāo)準(zhǔn)： 學(xué)歷（知識） 經(jīng)驗（年限） 能力（體能） 在 QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計和人力資源管理文件中，要制定關(guān)鍵崗位的人 員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。相關(guān)的影響因素包括： 知識水平（學(xué)歷、專業(yè)） 工作經(jīng)驗 能力（體力、技能、智力等） 性格和性別 身體狀況 情緒等 因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但 企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。除了監(jiān)控之 外， QA應(yīng)制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場記錄和報告制度，通過 質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控報告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新 的