【正文】 ? 隨機對照臨床試驗 ? 參考原研開展的臨床試驗中的給藥劑量 、 人種差異 、 體重年齡等因素 ， 進行國內(nèi)臨床試驗給藥劑量的確定 ? 生物等效性試驗 （ BE試驗 ） ? 一般口服單規(guī)格劑量即可 。 必要時可選擇患者 (如抗腫瘤藥物 ） 藥物臨床試驗不同分期的盲法選擇 ? I期臨床試驗 ? 一般采用安慰劑對照的雙盲試驗設(shè)計 ? II、 III期臨床試驗和隨機對照臨床試驗 ? 優(yōu)先選擇雙盲試驗設(shè)計 ， 如可以選擇陽性對照藥 ， 則口服固體制劑在大多數(shù)情況下采用雙盲雙模擬的實驗設(shè)計 ? 難以做到雙盲的 ， 退而求其次 ， 可考慮采用單盲的試驗設(shè)計 （ 如注射劑 、 滴眼液或有特殊包裝的品種 ） ? IV期臨床試驗和生物等效性試驗 ? 一般采用開放的試驗設(shè)計 ， 不采用盲法 藥物臨床試驗不同分期給藥劑量的選擇 ? I期臨床試驗 ? 根據(jù)動物試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)來推算人體初始給藥劑量 ? 單次給藥：在確定初始給藥劑量后 ， 再結(jié)合相關(guān)專家的意見和思路 ，設(shè)計 8~9個劑量遞增所用的劑量組 ? 多次給藥：從單次遞增給藥劑量中選擇 2~3個劑量組進行連續(xù)多次給藥 ? II期臨床試驗 ? 根據(jù) I期臨床試驗結(jié)果 ， 從給藥劑量組中選擇幾個劑量作為 II期臨床試驗的給藥劑量 （ 一般會選擇 2~3個左右 ） 。 如為多個適應(yīng)癥 ， 則每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不得少于 60對 ? 生物等效性試驗 （ BE試驗 ） ? 一般為 18~24例 。 而有時候 ， 動物試驗中也會出現(xiàn)假陽性的結(jié)果 ? 藥物臨床試驗是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑 新藥臨床試驗的分期及基本要求 臨床試驗分期 試驗?zāi)康? I期 觀測對受試者的安全性、毒性和藥代動力學(xué)，確定最大耐受劑量，為制定給藥方案提供依據(jù) II期 對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設(shè)計 III期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù) III期 治療作用的確證階段，確定丌同患者人群的劑量方案，觀測較丌常見或遲發(fā)的丌良反應(yīng) IV期 上市后的研究，考察藥品的療效和罕見的丌良反應(yīng)；評價受益 風險比；改進給藥劑量；發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥 隨機對照臨床試驗 通過不國內(nèi)已上市的同類藥物進行療效和安全性比較，以進一步驗證所研藥物在中國人群內(nèi)的有效性和安全性 生物等效性試驗 比較同一種藥物的相同或丌同的制劑在相同試驗條件下，在人體內(nèi)吸收程度和速度的差異 藥物臨床試驗不同分期的樣本量要求 ? I期臨床試驗 ? 一般為 20~30例 ， 有時會到 100例 ? II期臨床試驗 ? 多中心臨床試驗 ， 一般試驗組不少于 100例 ? III期臨床試驗 ? 更大規(guī)模的多中心臨床試驗 ， 要求試驗組不少于 300例 。 新藥臨床試驗研究重要性 ? 動物試驗只能發(fā)現(xiàn) 1/3~2/3的人體不良反應(yīng) 。 34. 數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告。 。 。 （ ） 穩(wěn)定性 。 11. 臨床研究信息匯總表 。 10. 非臨床研究信息匯總表 。 9. 藥學(xué)研究信息匯總表 。 （ ） 劑型及產(chǎn)品組成 （ 局部 、 全身和光敏毒性 ） 、 溶血性和局部 （ 血管 、 皮膚 、 粘膜 、 肌肉等 ） 刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻資料 。 。 、 起草說明及相關(guān)參考文獻 。 。 。 。 。 3類證明性文件 （ ） 生產(chǎn)信息 。 。 12. （ ） 原料藥 （ 注 :括號內(nèi)為 CTD格式的編號 ， 以下同 ） 。 ? 歐美國家的申報要求采用 CTD或 eCTD形式進行申報 ? CTD 分為五部分 : 第 一 部 分 （ 非 通 用 ） : 各 國 規(guī) 定 文 件 第 2—5 部分 （ 通用 ） : CTDQ 質(zhì)量 CTDE 有效 CTDS安全 （ 非臨床研究報告 ） ? CFDA 申 報 資 料 也 逐 漸 要 求 采 用 CTD 格式 。 ? 各動物種屬的藥代動力學(xué) ADME和臨床特性差異極大 ， 以及動物年齡的不同和機體適應(yīng)性的改變使對劑量 毒性關(guān)系的解釋不很準確 。 試驗內(nèi)容包括： 微 生 物 回 復(fù) 突 變 試 驗 哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗 嚙齒類動物微核試驗 微生物回復(fù)突變試驗 ? 對照藥：陽性 、 陰性 、 S9對照 ? 菌株：來源 、 名稱 、 保存條件 、 菌株數(shù) ? 濃度：根據(jù)藥物的毒性和溶解度 （ 5mg1ug/皿 ） ? 代謝活化劑： S9 ? 試驗方法：參考依據(jù)與具體操作 ? 結(jié)果與判定：判斷依據(jù) 、 統(tǒng)計 、 回復(fù)突變 數(shù) ， 重復(fù)性 。 對出現(xiàn)溶血或凝聚現(xiàn)象進行解釋 應(yīng)注意的問題 ? 刺 激 試 驗 單 獨 進 行 應(yīng) 考 慮 臨 床 用 藥 次 數(shù) 給藥速度 、 濃度與刺激性 外用藥：配置和試驗條件 過敏試驗 陽 性 對 照 組 溶血試驗 觀 察 時 間 短 肌肉注射缺項 試 驗 結(jié) 果 出 現(xiàn) 陽 性 結(jié) 果 的 解 釋 ? 過敏試驗 、 刺激性試驗 、 溶血性試驗一般對注射制劑會要求進行 。 列表計算 LD50值 ， 提供統(tǒng)計方法 。 如果動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 LD50試驗 ? 動物：小鼠 、 大鼠等 一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 提供不引起動物死亡的最大劑量 。 臨床前評價局限性 ? 種屬差異：假陽性或假陰性 ? 試驗動物數(shù)量有限 ? 健康狀態(tài)不同 ? 研究方法的局限 急性毒性試驗 ? 最大耐受量試驗 ? 最大給藥量試驗 ? 限量試驗 ? LD50試驗 最大耐受性試驗 ? 多用于毒性較小的藥物研究 ? 動物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 ? 動物數(shù)：小動物 10~20只；大動物 4~6只 雌 、 雄各半 。 臨床前毒理學(xué)研究 涉及全身毒性和局部毒性研究 ， 是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù) ， 并為臨床毒副反應(yīng)檢測提供重要信息 。 研究藥物在機體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律 ， 包括藥物在體內(nèi)的吸收 、 分布 、 代謝和排泄過程 ， 特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律 、 影響藥物療效的因素等 。 研究藥物對機體的作用 ， 包括藥物的作用和效應(yīng) 、 作用機制及臨床應(yīng)用等 。 藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是要為闡明藥物作用機制 、 改善藥物質(zhì)量 、 提高藥物療效 、 開發(fā)新藥 、 發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料 。 在臨床申報時 ， FDA或 CFDA會進行現(xiàn)場核查 ，如 果 核 查 不 通 過 ， 則 進 入 IND 審評 。 ? 臨床用原料藥和制劑的生產(chǎn)要在符合 GMP條件下進行 ， 確保產(chǎn)品的質(zhì)量 、 安全性和有效性 。 ? 臨床制劑的包裝系統(tǒng)的研究 ， 包裝材料相容性研究 。 ? 雖然一些化合物可能 I期臨床不通過 ， 但是制劑研究人員不僅要考慮制劑用于 I期臨床 ， 還要考慮用于 II期臨床和 III期臨床研究 。 如果臨床研究進行 6個月 ， 則需要 6個月或更長時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 。 制劑進行高溫高濕試驗 ， 有助于了解藥物在制劑中的穩(wěn)定性 。 ? 制 劑 的 質(zhì) 量 研 究 ： 含 量 、 水分 、 晶型 、 雜質(zhì) 、 含 量 均 勻 度 確保制劑質(zhì)量的一致性 制劑處方 /工藝研究 ? 長期 /加速穩(wěn)定性研究 。通過對溶出度考察 ， 預(yù)測藥物在體內(nèi)的溶出情況 。 體外藥物溶出度檢測 ， 如片劑或膠囊 。 有時候由于各種原因在這個階段需要更廣泛的處方研究 。C) Partition coefficient (log P) 油水分配系數(shù) Measure of how well a substance partitions between lipids and water, which can help predict how well a pound will pass through cell membranes. Permeability 滲透性 Evaluate the drug’s potential for transport (permeation) through the intestinal wall . 制劑 處方前研究 (preformulation) Property Description Crystallinity 結(jié)晶度 Determine if material is crystalline or amorphous. Crystal form 晶型 Determine the structure of a crystalline material Melting point 熔點 Determine the temperature where the drug substance melts. Solvent content 水分 /溶劑含量 Amount of water or solvents contained in the drug substance Water uptake (hygroscopicity) 引濕性 Amount of water sorbed at over a wide range of relative humidities to determine any special handling properties that may be needed. Stability studies 穩(wěn)定性研究 Determine chemical and physical stability at elevated temperature and humidity conditions. Excipients patibility study 原輔料相容性 investigate any interactions between the drug substance and excipients that may lead to changes,