章新藥研究與開發(fā)概論(參考版)
2025-01-03 16:27本頁面
【正文】 圖 45是聚酮合酶催化合成紅霉素的示意圖，是在6個功能單元的作用下，由丙酸、丙二酸等小分子經(jīng) Claisen樣縮合、還原、脫水等循環(huán)反應(yīng)，增長碳鏈，最后環(huán)合而成 6Deoxyerythronolide B，經(jīng)糖化生成紅霉素 A。 每個結(jié)構(gòu)單元負(fù)責(zé)將丙二酸輔酶 A加到由丙酸輔酶 A開始鏈上，增加一個三碳單元。在結(jié)構(gòu)上聚酮可分為兩類：大環(huán)內(nèi)酯（ Macrolides）和多環(huán)芳香酮 下面以紅霉素為例，說明聚酮的生物合成過程。 聚酮（ Polyketide）類化合物是一大類具有多樣性結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，大多是由放線菌或真菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。后者與 CDK4的復(fù)合物單晶，經(jīng) X線衍射分析，表明該抑制劑所處的位置與 ATP結(jié)合位點相同，證明了預(yù)期的結(jié)合模式 IC50 = 44 μM IC50 = μM 55個化合物的組合庫 410個化合物組合庫 IC50 = 42 nM （對 CDK2無活性） IC50 = μM （對 CDK2無活性） 三、組合生物合成 分子生物學(xué)和基因克隆技術(shù)的發(fā)展，使得科學(xué)家完全能夠?qū)㈤L時間的緩慢的進(jìn)化過程，在短時間內(nèi)人為地再現(xiàn)或改變。變換甲基氯苯片斷，合成了含有55個化合物的組合庫，得到的含吡啶基的分子IC50 = μM。挑選出 4884個分子量低于 350的化合物，其中可購買到的有 380個，經(jīng) CDK4篩選， 18個苗頭化合物的 IC50為 15500 μM。 其次，用 LEGEND軟件全新設(shè)計了 1000個結(jié)合于深部狹窄的 ATP作用部位，這 1000個虛擬出的化合物均為全新分子。抑制CDK4，蛋白不能磷酸化，使細(xì)胞分裂停止在 G1期，因而是癌化療的靶標(biāo)。 模擬 XaaPro殘基，得到環(huán)己基甘氨酰 2氰基吡咯烷， N端的伯氨結(jié)合于酶的 P2域，抑制 DPPIV的活性 IC50=3 nM，進(jìn)而認(rèn)為 N取代的甘氨酰氰基吡咯烷活性更強(qiáng)，采取平行合成方法，將 200種 N取代的甘氨酸與樹脂連接的 N溴代乙?；彼嶙饔H核取代反應(yīng)，裂解掉樹脂，得到 N取代的甘氨酰脯氨酰胺庫，在液相中以三氟乙酸酐脫水，再用氨中和得到目的庫。 DPPIV特異性地裂解 GLP1的 N端二肽殘基： XaaPro或 XaaAla， Xaa為某一氨基酸。合－分法得到一個樹脂粒上只有一個化合物的混合物樣品，可用多種方法進(jìn)行生物學(xué)評價，雖然所得到的連接樹脂的化合物可以用水溶性的酶或蛋白直接測定其活性，但最好將化合物切割下來 ,在溶液中測定活性。當(dāng)今的組合化學(xué)主要用固相有機(jī)合成，合成大容量化合物庫的最有效方法是合－分法（或稱混合－均分法， Splitpool method） 制備 3 3 3化合物庫的模式圖。固相合成（ Solidphase synthesis）是將反應(yīng)物連接在樹脂上，在連接的樹脂上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，常用于多步驟和重復(fù)性的合成反應(yīng)，制備大容量的化合物庫。組建模塊的拼接可以成線性結(jié)合，生成的化合物成線性分子。所以，組合化學(xué)認(rèn)為化合物是由連接于結(jié)構(gòu)骨架上若干組建模塊所組成的分子。 經(jīng)典合成法 組合化學(xué)法 經(jīng)典合成法與組合化學(xué)法比較 組合化學(xué)同傳統(tǒng)有機(jī)合成的不同點是從一組化合物的結(jié)構(gòu)分析并設(shè)計化合物的合成路線。這樣形成的化合物庫，可進(jìn)行群集的高通量篩選。
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