【正文】 24 / 24。 11．有效期 根據(jù)質量穩(wěn)定性研究結果，制訂有效期限。 9．規(guī)格 根據(jù)臨床使用要求確定裝量，并須標示被測成分的含量。 （8）含量限（幅）度指標，應根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有3批、6個數(shù)據(jù)；生產用樣品至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制訂。 （6）組份中含有化學藥品的，應單獨測定該化學藥品的含量，由總固體內扣除，不計算在含量測定的比例數(shù)內。 （4）含有毒性藥味時，必須制定有毒成分的限量范圍。調節(jié)滲透壓等的附加劑，按實際加入量扣除，不應計算在內。 （2）以凈藥材為組份配制的注射劑應研究測定有效成分、指標成分或總類成分（如總多糖等），選擇重現(xiàn)性好的方法，并作方法學考察試驗。如在測定有效部位時方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測定含量，按平均值比例折算成有效部位量。所測定有效部位的含量應不少于總固體量的70%（靜脈用不少于80%）。計算出注射劑中含總固體的量（mg/ml），應符合限度范圍的要求。 （15）過敏試驗 有可能產生過敏的品種，可按本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》過敏試驗項進行試驗。 （13）溶血試驗 有可能產生溶血的品種，可按本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》溶血試驗項進行試驗。 （11）水分 注射用無菌粉末應按《中國藥典》現(xiàn)行版水分測定法第三法測定，應符合各該品種項下的有關規(guī)定。注射液中如含有遇酸能產生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振搖提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，殘渣加冰醋酸2ml使溶解，置具塞試管中，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應無樹脂狀物析出。 注：標準鉀離子溶液配制 取硫酸鉀適量，研細，于110℃干燥至恒重，精密稱取適量，加水溶解，制成每1ml含80μg的鉀離子溶液。另精密量取標準鉀離子溶液（80g/ml）1ml,置10ml納氏比色管中，同上操作，作為對照品管。 （7）草酸鹽 取注射液2ml，加3%氯化鈣試液2～3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。 （5）重金屬 按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過百萬分之十?；蛉∽⑸湟?ml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉溶液（含明膠1%，氯化鈉10%的水溶液，新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。注射液中如含有遇酸能產生沉淀的成分，可改加鞣酸試液1～3滴，不得出現(xiàn)混濁。但同一品種的pH值允許差異范圍應不超過。1個色號，或經(jīng)研究制訂出可行的檢查方法及標準。并根據(jù)不同給藥方法的要求，還應對以下項目進行相關的研究考察。處方各組分的鑒別，原則上均應列為質量標準項目。 5．鑒別 通過對注射劑內各藥味的主要成分的鑒別試驗研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。 4．性狀 應描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。 2．處方 按《辦法》附件《質量標準研究的技術要求》列出。 附件二：質量標準的內容及項目要求 1．名稱、漢語拼音 按中藥《命名原則要求》制定。 ②如有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進一步判定是真凝聚還是假凝聚。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次，一般觀察4小時，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，表示有紅細胞凝聚作用。將所得紅血球用生理鹽水配成2%的懸液，供試驗用。 （2）血管刺激性試驗（靜脈注射劑需檢查項目） 方法：每日給家兔靜脈注射一定量供試品（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動物血管作病理切片觀察，應無組織變性或壞死等顯著刺激反應。如各股四頭肌反應級的最高與最低組之差大于2時，應另取2只家兔重新試驗。 附件一：有關安全性試驗項目及要求 1．刺激性試驗 （1）肌肉刺激性試驗 方法：取體重2公斤以上健康的家兔2只，雌者應無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內以無菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應（必要時應做病理檢查）并按下表換算相應的反應級。 （四）質量標準中所需的對照品，按《中藥新藥質量標準用對照品研究的技術要求》提供有關資料和數(shù)據(jù)。對所制訂的項目及指標均應提供實驗數(shù)據(jù)和檢測方法的研究資料。凈藥材應明確品種、規(guī)定產地，必要時應制訂符合該注射劑專用的質量要求。根據(jù)試驗研究的結果，以方法成熟、靈敏度高、準確性及重現(xiàn)性好、專屬性強為原則來確定必要的檢測項目，制訂質量標準。 （二）為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個主要成分之間的比例應相對穩(wěn)定。 八、理化性質研究 （一）注射劑的理化性質研究系指對處方中的各組份和最終成品進行與質量有關的物理性質和化學性質方面的研究，包含文獻資料和試驗研究二方面的內容。 六、藥理和毒理 按《中藥新藥藥理毒理研究的技術要求》及本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》的有關規(guī)定進行。所用的附加劑均應符合藥用標準，并遵照《辦法》中的有關要求申報。檢查方法按現(xiàn)行版《中國藥典》《有機溶劑殘留量測定法》測定。 （二）以有效成分或有效部位為組份的注射液，須詳細寫明該有效成分或有效部位的制備工藝全過程，列出與質量有關的關鍵技術條件和試驗數(shù)據(jù)，說明確定該工藝的理由，或提供國家藥品標準；以凈藥材為組份的復方注射液，應該用半成品配制，并制定其內控質量標準，符合要求方可投料。省、自治區(qū)、直轄市藥品標準收載的藥材，應按《辦法》中《新藥（中藥材）申報資料項目》要求附第11項資料及省藥品監(jiān)督管理部門的批準件（復印件）；如組份未制訂標準，則須按相應類別報送有關資料，并隨制劑一起上報審定。 （三）中藥注射劑的組份可以是有效成分、有效部位、單方或復方。 （二）應以中醫(yī)藥理論、文獻古籍、臨床經(jīng)驗或現(xiàn)代有關研究成果等資料來闡述選題目的與處方依據(jù)。 三、研制中藥注射劑的單位必須具備相應的技術力量和設備條件。原劑型上市前未按二類新藥技術要求作過臨床研究的，該新藥臨床試驗要求同二類新藥。 二、中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第一或第二類范圍，因此其申報資料項目、相關的技術要求和管理規(guī)定等均按相應類別要求進行。中藥注射劑研究的技術要求 為了提高中藥注射劑的研制水平，加強研制的指導和管理，使其達到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求，促使研制工作進一步規(guī)范化、科學化和標準化，除執(zhí)行《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則注射劑項下有關規(guī)定及《新藥審批辦法（1999年）》（以下簡稱《辦法》）中有關規(guī)定外，針對中藥注射劑的特點，特制定本技術要求?！　≈兴幮滤幧锏刃栽囼灥募夹g要求，參照化學藥品的有關規(guī)定執(zhí)行。并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計結果，對新藥的特點作出客觀評價。最后列出試驗設計者、臨床總結者、各臨床負責人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。論據(jù)要充分，論證要有邏輯性，需經(jīng)統(tǒng)計學分析，文字要簡煉，結論要準確。 二、總結與評價 （一）臨床試驗總結 臨床試驗結束后，各臨床試驗中心都應寫出分總結報告，由臨床負責單位寫出總結報告。 （4）觀察例數(shù)：新藥試生產期間的臨床試驗單位不少于30個，病例數(shù)不少于2000例。 （2）對于療效的觀察，應包括考察新藥遠期療效。 3．試驗設計 （1）本期的病例選擇、療效標準、臨床總結等與Ⅲ期臨床試驗的要求基本相同。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良反應）。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗示，對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法進行檢查。臨床研究期間若發(fā)生嚴重不良事件，承擔臨床研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在24小時內向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。在任何情況下都不能任意降低或提高標準。療效評定應包括中醫(yī)證候、客觀檢測指標等內容?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應的療效等級。若無公認標準，應制定合理的療效標準，綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。臨床試驗應遵循對照、隨機的原則，視需要可采取盲法或開放試驗。臨床試驗的用藥劑量可根據(jù)藥效試驗及臨床實際情況，依據(jù)Ⅱ期臨床試驗結果，在保證安全的前提下，予以確定。擴大受試對象觀察，應設計合理的方案，試驗例數(shù)應符合統(tǒng)計學要求。如需增加承擔單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構進行臨床研究，須按程序另行申請并獲得批準。對于某些病證應進行停藥后的隨訪觀察。 （4）觀察的療程應根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標準者，均按其規(guī)定執(zhí)行。 （3）對受試者要嚴格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。避孕藥要求不少于1000例，每例觀察時間不少于12個月經(jīng)周期。每個中心的病例數(shù)不得少于20例。 3．基本要求 （1）臨床研究應進行多中心臨床試驗，臨床試驗所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計學要求，試驗組一般不少于300例，主要病證不少于100例。進一步評價新藥的有效性、安全性。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗示，對于所規(guī)定的客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點和方法等進行檢查。臨床研究期間若發(fā)生嚴重不良事件，承擔臨床研究的單位須立即采取必要措施保護受試者安全，并在24小時內向當?shù)厥〖壦幤繁O(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報告。統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。在任何情況下都不能任意降低或提高標準。療效評定應包括中醫(yī)證候、客觀檢測指標等內容。抗腫瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展四級，以完全緩解、部分緩解為有效。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應的療效等級。若無公認標準，應制定合理的療效標準，綜合療效評定一般分為：臨床痊愈、顯效、進步、無效四級。Ⅱ期臨床試驗原則上實行雙盲，若無法實行應陳訴理由。隨機的方法可采用分層隨機、區(qū)組隨機、完全隨機等。四類新藥應以原劑型藥為對照藥，五類新藥應以同類有效藥為對照藥。若用西醫(yī)病名時，可選用已知有效中藥或化學藥對照。 對照方法根據(jù)試驗目的，選用適宜的對照方法。 ①對照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差，必須采取對照的方法。若需要2個或2個以上給藥方案時，臨床試驗例數(shù)須符合統(tǒng)計學要求。受試者依從性差、發(fā)生嚴重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗、盲法試驗中被破盲的個別病例、自行退出者等均為脫落病例，統(tǒng)計分析時應結合實際情況處理，如發(fā)生不良反應者應計入不良反應的統(tǒng)計；因無效而自行脫落者應計入療效分析；不能完成整個療程者，是否判為脫落， 應按試驗方案中的規(guī)定處理。納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的病例，需予剔除。 ③排除標準：根據(jù)試驗目的，可考慮以下因素具體制定，如：年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。 ②納入標準： 根據(jù)新藥的功能制定嚴格的病名診斷、證候診斷標準，要突出中醫(yī)辨證特色。如需增加承擔單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機構進行臨床研究，須按程序另行申請并獲得批準。必須由有經(jīng)驗的合格的醫(yī)師及相關學科的專業(yè)技術人員根據(jù)中醫(yī)藥理論，結合臨床實際進行設計。如有特殊情況確需調整功能主治，應在申報臨床時提出申請，說明理由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準實行。對于某些病證應進行停藥后的隨訪觀察。 （4）觀察的療程應根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認標準者，均按其規(guī)定執(zhí)行。 （3）對受試者要嚴格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。避孕藥要求不少于100對，每例觀察時間不少于6個月經(jīng)周期。采取多中心臨床試驗，每個中心所觀察的例數(shù)不少于20例。試驗組與對照組例數(shù)均等。 2．適應范圍 第一、二、三、四、五類新藥。 6．試驗總結 根據(jù)試驗結果客觀而詳細地進行總結，對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，確定臨床給藥的安全范圍，提出Ⅱ期臨床試驗給藥方案的建議，并作出正式書面報告。對于自覺癥狀的描述應當客觀，切勿誘導或暗示。在試驗中出現(xiàn)的任何異常癥狀、體征、實驗室檢查結果、或其他特殊檢查結果都應隨訪。對于試驗中出現(xiàn)的不良事件應認真分析，仔細鑒別。 4．不良反應的判斷與處理 確定不良事件與藥物是否存在因果關系，可從以下幾方面進行分析。一個受試者只能接受一個劑量的試驗。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了不良反應，雖未達到規(guī)定的最大劑量，亦應終止試驗。試驗應事先規(guī)定最大劑量，可參照臨床應用該類藥物單次最大劑量設定。亦可參考動物試驗劑量，制定出預測劑量。 （3）給藥方案 劑量確定應