【正文】 螺內(nèi)酯的作用較慢和弱 ， 而氫氯噻嗪的作用相對快而強(qiáng) ， 二者 合用 時(shí)螺內(nèi)酯的保鉀作用抵銷了氫氯噻嗪缺鉀的副作用 ， 并使 療效增加 。 102 主要副作用 ：高血鉀癥 ， 兼有抗雄激素作用 ， 常引起陽痿和男性雌性化 。 OO S C H3OOCA 101 螺內(nèi)酯代謝 代謝脫去乙酰巰基 ，生成 坎利酮是其活性代謝物 。 100 螺內(nèi)酯（ Spironolactone） 又名 安體舒通 。 主要藥物 螺內(nèi)酯 （ Spironolactone）是醛固酮的完全拮抗劑。如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應(yīng)則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。 ? 鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進(jìn)腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。 長期服用或用量過大時(shí)會引起低血鉀 ， 需同時(shí) 補(bǔ)充氯化鉀 。 通常其鈉鹽注射劑需臨用時(shí)配制 。 具有酸性， pKa為 。 主要副作用 ：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥和胃腸道反應(yīng)、耳毒癥等。 本品的鈉鹽水溶液不穩(wěn)定 ， 易發(fā)生水解 ，分解產(chǎn)物為 2氨基 4氯 5氨磺?；郊姿岷?呋喃甲酸 。 pKa為 ， 可溶于堿性溶液 。 氯噻酮能增加 Na+、 Cl的排泄 ， 在較大劑量時(shí)可增加 K+和 HCO3的排出量 ， 故長期應(yīng)用易造成缺鉀 ， 應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)鉀 。 N HO HClOS O2N H293 結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相似 ， 為臨床應(yīng)用最廣的利尿降壓藥 ， 具有長效作用 。 如： 氯噻酮 、 呋塞米 、 布美他尼 等 。 90 氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3氯 4,6雙磺酰胺苯胺和甲醛。 本品為利尿藥 ， 能抑制腎小管對 Na+、Cl 離子的重吸收 ， 促進(jìn)腎臟對 NaCl的排泄；降壓作用溫和 ， 常與其他降壓藥合用以增強(qiáng)降壓效果 。又名 雙氫克尿塞 。 SN NN H C C H3H2N O2SO乙酰唑胺（ Acetazolamide） 86 Na＋ Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個(gè)磺酰胺基后，其排 Na+ 和 Cl 的作用顯著增強(qiáng)， 在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸酰化后，使得利尿活性進(jìn)一步增強(qiáng)， 當(dāng)以甲酸?；瘯r(shí)，意外地得到了一個(gè)關(guān)環(huán)的 l,2,4苯并噻二嗪類的化合物 氯噻嗪 （ Chlorothiazide）。可形成鈉鹽 ， 并能與重金屬鹽形成沉淀 。 目前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療。 84 對磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以 乙酰唑胺 為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。 83 碳酸酐酶抑制劑 碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶 ， 主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸 ， 碳酸可迅速解離為 H+和 HCO3， 在腎小管中 H+可與 Na+交換 ， 使 Na+被吸收 。 利尿藥通過使患者排出過多的體液 ， 消除水腫 ， 用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的 水腫 、 急性肺水腫 、 腦水腫 等疾病 。又名腦益嗪 ， 肉桂苯哌嗪 。 用于 腦血管和腦細(xì)胞的疾病 ，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫。 77 地爾硫卓的代謝 SNC H2C H2N ( C H3)2OO C O C H3HHSNC H2C H2N ( C H3)2OO HHHSNC H2C H2N ( C H3)2OO C O C H3HHO HSNC H2C H2N H C H3OO C O C H3HH脫 乙 酰 基 O 脫 甲 基 N 脫 甲 基O C H3O C H3O C H378 其他類 主要有二苯基哌嗪類，它們是對血管平滑肌鈣通道有抑制作用的鈣通道阻滯劑。 SNC H2C H2N ( C H3)2OO C O C H3HH . H C lO C H31 2345鹽 酸 地 爾 硫 卓**76 口服吸收快而完全 ， 經(jīng)首過效應(yīng) ，部分藥物在肝臟被代謝 ， 生物利用度僅為 20~40%， 經(jīng)腎排泄 ， 其消除半衰期為 4~5小時(shí) 。 臨床僅用 2S， 3S異構(gòu)體 ＋ 115176。 SNC H2C H2N ( C H3)2OO C O C H3HHO C H3. HCl1 234575 地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有 2個(gè)手性碳原子 ， 具有 4個(gè)立體異構(gòu)體 。 74 鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochloride) 化學(xué)名為 順 (+)5[2(二甲氨基 )乙基 ]2(4甲氧苯基 )3乙酰氧基 2,3二氫 1,5苯并硫氮雜卓 4(5H)酮鹽酸鹽。 H 3 C OH 3 C ONC H 3 C NH 3 C C H 3C H 3O C H 3戈 洛 帕 米O C H 3NC H 3 C NH 3 C C H 3依 莫 帕 米* *73 苯并硫氮雜卓類 70年代初，人們在研究抗憂郁、安定和冠脈擴(kuò)張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。 72 ? 此類藥物都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性略有不同。 治療高血壓急癥的有效藥物 ， 其優(yōu)點(diǎn)是降壓較快 ， 作用時(shí)間長 ， 副作用較小 。 NHC H3O O CN O2C H3CH3C O O C H368 硝苯地平的合成（了解） C H ON O2C H3C O C H2C O O C H3N H3N HCH3N O2H3C O O C NH2HC H3C O O C H3N H2N H2C H3CH3N O2C O O C H3H3C O O C NHC H3CH3C O O C H3H3C O O CN O2 N H369 70 硝苯地平 具有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用 ， 特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛 。 ⑹ 具有手性中心 ， 其 S型對映體常有較強(qiáng)的活性 ， 臨床上大多用外消旋體 。 66 ⑷ 3, 5位的羧酸酯為活性必需基團(tuán) ， 兩個(gè)酯基不同時(shí) ， 活性優(yōu)于相同的化合物 。 ⑵ 二氫吡啶的氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去的基團(tuán) ， 活性最佳 。它的半衰期為 35~45小時(shí)，日服一次即可。 NHC H 3C H 3C H 3 O O C C O O C H 2 C H 2 N C H 2N O 2尼 卡 地 平C H 3NHC H 3C H 3OC H 3OOH 3 CON O 2硝 苯 地 平64 非洛地平 (Felodipine)對原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛的治療。 尼群地平 (Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時(shí)間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。 62 硝苯地平 (Nifedipine)具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。 NNC lNC H 3 C H 2 C H 2 C H 2C H2O HN HNN213452