【正文】 臨床上的高。由于脂質(zhì)在血液循環(huán)中以脂蛋白的形式運(yùn)輸，因此高脂血癥 (hyperlipidemia)實(shí)際上就是高脂蛋白血癥。由于 HDL能有效清除周圍組織中的膽固醇，并保護(hù)血管內(nèi)膜不受 LDL的損害，故有抗動脈粥樣硬化的作用。 HDL在血漿中半壽期為 3～ 5 d，它主要在肝降解，是機(jī)體外周組織膽固醇往肝逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式。 成熟的 HDL與肝細(xì)胞膜上的 HDL受體結(jié)合，被肝細(xì)胞攝取，其中的膽固醇可用于合成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。 HDL按密度大小又分為 HDL HDL2和 HD L3。溶血卵磷脂與清蛋白結(jié)合，運(yùn)往各組織細(xì)胞，用于膜磷脂的更新，而疏水的膽固醇酯則進(jìn)入 HDL的內(nèi)核。新生的 HDL所含的載脂蛋白主要是 apoA和 apoC，還有少量的 apoD和apoE，其中 apoAI是 LCAT的激活因子， LCAT由肝細(xì)胞合成，并在血漿中發(fā)揮作用。 (四 )高密度脂蛋白 (HDI． ) HDL主要由肝細(xì)胞合成，小腸黏膜細(xì)胞亦有少量合成。 LDL在血漿中的半壽期為 2～ 4 d。該膽固醇既可參與細(xì)胞膜的組成，也可在 不同的組織中作為合成膽汁酸、皮質(zhì)激素、性激素及維生素 D3的原料，并在調(diào)節(jié)膽固醇代謝上有重要作用。當(dāng)血漿中的 LDL與 LDL受體結(jié)合后，受體聚集成簇，將LDL內(nèi)吞入細(xì)胞并與溶酶體融合。 由于 LDL受體能夠特異地識別含 apoBl00或 apoE的脂蛋白，因此LDL受體又稱 apoB,E受體，人體內(nèi)除了成纖維母細(xì)胞外，大部分細(xì)胞膜上都存在 LDL受體，但以肝、腎上腺皮質(zhì)、性腺等組織細(xì)胞的LDL受體數(shù)目數(shù)多，大約 50％的 LDL在肝細(xì)胞降解。 (三 )低密度脂蛋白 (LDL) 血漿中未被肝細(xì)胞攝取的 IDL在 LPL與肝脂酶的作用下，其甘油三酯進(jìn)一步被水解，同時其表面的 apoE轉(zhuǎn)移至 HDL，最后只剩下apoBl00和膽固醇酯，即轉(zhuǎn)變?yōu)?LDL。 VLDL主要由肝細(xì)胞合成，小腸黏膜細(xì)胞也有少量合成，它是運(yùn)輸內(nèi)源性甘油三酯的主要形式。一部分 IDL與肝細(xì)胞膜上的 apoE受體結(jié)合后 被肝細(xì)胞攝取利用。進(jìn)入血液循環(huán)后，新生的 VLDL首先接受 HDL中的 apoC和 apoE，特別是 apoCⅡ ，轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓?VLDL，然后在apoCⅡ 激活的 LPL反復(fù)作用下，所含甘油三酯被逐步降解，其表面的 apoC、磷脂及膽固醇脫落參與形成 HDL，并從 HDL接受膽固醇酯，這樣 VLDL密度逐漸增高， apoB100， apoE含量相增加。成熟 CM中的 apoCⅡ 能激活心肌、骨骼肌及脂肪等組織中毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞表面的 LPL， LPL可水解 CM中的甘油三酯 生成甘油、脂酸、溶血磷脂等供各組織攝取利用；所以當(dāng)成熟的CM隨血流通過這些組織時，所含甘油三酯在 PLP反復(fù)作用下 90 %以上被水解，同時其表面 apoA、 apoE及磷脂、膽固醇離開 CM，參與形成新生的 HDL；而 CM則變?yōu)楦缓懝檀减ァ?apoB48及 apoE的 CM殘粒，被肝細(xì)胞膜表面 apoE受體別并結(jié)合，最終被肝細(xì)胞攝取利用 CM在血漿中的代謝很快，半壽期僅 5～ 15 min，空腹 12～ 14 h后血漿中不再含有 CM，小腸黏膜細(xì)胞合成的 CM，是運(yùn)輸外源性甘油三酯的主要形式。 五、血漿脂蛋白的代謝 (一 )乳糜微粒 (CM) 小腸黏膜細(xì)胞將消化吸收的甘油三酯、磷脂、膽固醇與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的 apoB48及少量的 apo A I、 apo AⅡ 和 apo AⅣ 等結(jié)合形成新生CM，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。 人體幾種主要載脂蛋白的一級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)、染色體定位都已清楚。此外，還參與脂蛋白受體的識別及調(diào)節(jié)脂蛋白代謝中關(guān)鍵酶的活性。某些載脂蛋白又分為若干亞類，如 apoA可分為apoA I、 apoAⅡ 、 apoAⅣ 及 apoA V； apoB分為 apoB48和 apoBl00；apoC分為 apoC I、 apoCII、 apoCⅢ 及 apoCⅣ 。CM及 VLDL的內(nèi)核主要是甘油三酯，而 LDL及 HDL的內(nèi)核主要是膽固醇酯。 三、血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu) 各種不同的血漿脂蛋白具有相似的基本結(jié)構(gòu)，均為大小不等的球形顆粒。高密度脂蛋白含蛋白質(zhì)最多，高達(dá) 50％，因此顆粒最小、密度最大。極低密度脂蛋白含甘油三酯亦較多，可達(dá) 50 %～ 70 %，但其蛋白質(zhì)的含量高于乳糜微粒，約占 10％，因此顆粒小于乳糜微粒，而密度大于 乳糜微粒。在不同的血漿脂蛋白中，各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)所占的比例和含量大不相同，但每種血漿脂蛋白都含有蛋白質(zhì)、甘油三酯、磷脂、膽固醇及膽固醇酯這五種成分。 除上述四類外，還有中間密度脂蛋白 (intermediate density lipo protein， IDL)，它是 VLDL在脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)的代謝物，其組成及密度介于 VLDL與 LDL之間。在不同的脂蛋白中，其蛋白質(zhì)的相對含量越高或各種脂質(zhì)的相對含量越低，則其密度就越高，反之亦然。 ?脂蛋白泳動速率最快，相當(dāng)于血清蛋白電泳時 ?1球蛋白的位置；前 ?脂蛋白位于 ?脂蛋白之前，相當(dāng)于 ?2球蛋白的位置； ?脂蛋白相當(dāng)于 ?球蛋白的位置；乳糜微粒則留在原點(diǎn)不動 (圖 )。由于不同的脂蛋白中所含的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的比例不同，造成其各自的顆粒大小及表面所帶的電荷量各不相同，因此它們在電場中的 電泳遷移率也不相同。根據(jù)這個差異可采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑺鼈兎蛛x開，通常分離血漿脂蛋白的方法有兩種，即電泳法和超速離心法。血漿中脂蛋白的種類不一，功能各異，且物理性質(zhì)和化學(xué)組成也各不相同，因此血液中各類脂蛋白的相關(guān)含量發(fā)生變化通常預(yù)示著某種疾病。脂質(zhì)在血漿中能與一類特殊蛋白質(zhì) (載脂蛋白 )結(jié)合形成可溶性的生物大分子復(fù)合物，即脂蛋白(1ipoprotein， LP)在血液中運(yùn)輸，并在組織間轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，參與脂質(zhì)代謝。其他脂質(zhì)在血液中的運(yùn)轉(zhuǎn)也是通過與各類蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合物而實(shí)現(xiàn)的。游離脂酸不溶于水，在血液中與清蛋白組成 復(fù)合體運(yùn)轉(zhuǎn)，而且 1分子清蛋白可與 10分子游離脂酸結(jié)合。 血漿中脂質(zhì)的含量與全身脂質(zhì)總量相比，雖然只占極少的一部分，但無論是外源性脂質(zhì)物質(zhì)還是內(nèi)源性脂質(zhì)物質(zhì)都需經(jīng)過血液在各組織之間轉(zhuǎn)運(yùn)，因此血脂含量在一定程度上可反映體內(nèi)脂質(zhì)的代謝情況。正是由于這種原因，臨床上作血脂測定時要在空腹 12～ 14 h后采血。 血脂含量不如血糖恒定，受膳食、性別、年齡、職業(yè)、運(yùn)動及機(jī)體代謝狀況等多種因素的影響，波動范圍比較大。 血脂有兩個來源：一是外源性，從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液；二是內(nèi)源性，由肝、脂肪組織等合成后釋放入血。進(jìn)入腸道的膽固醇，一部分被重新吸收，另一部分則被腸道細(xì)菌還原，變成糞固醇隨糞便排出體外。 (四 )膽固醇的排泄 膽固醇排泄的主要途徑是在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼犭S膽汁排出。維生素D3經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 25羥化酶催化生成 25羥維生素 D3，后者再經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的 1?羥化酶催化形成的 1,25二羥維生素D3，即活性維生素 D3。此外，睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮；卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞及黃體可合成雌二醇及孕酮；妊娠期胎盤合成的雌三醇等，其原料均為膽固醇。如在腎上腺皮質(zhì)中，膽固醇在一系列酶的催化下可合成醛固酮、皮質(zhì)醇等腎上腺皮質(zhì)激素及少量性激素。 因此，膽汁酸在腸道可促進(jìn)脂質(zhì)乳化，并與脂質(zhì)的消化產(chǎn)物形成膽汁酸混合微團(tuán)，在脂質(zhì)的消化、吸收過程中起重要作用。因此，膽汁酸在腸道可促進(jìn)脂類及脂溶性維生素的消化和吸收，在膽汁中能溶解膽固醇，起抑制膽石形成的作用。 (一 )轉(zhuǎn)化為膽汁酸 在肝細(xì)胞中，膽固醇由 7?羥化酶催化生成 7?羥膽固醇，后者經(jīng)還原、羥化等多步反應(yīng)可生成各種膽汁酸，再與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合，生成甘氨膽酸或牛磺膽酸等膽汁酸，這是膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路。與糖類、脂肪和蛋白質(zhì)不同，膽固醇既不能徹底氧化成 CO2和 H2O，也不能作為能源物質(zhì)提供能量，若在體內(nèi)堆積則有害，可不斷排出以維持平衡。另外有些陰離子交換樹脂類藥物，如消膽胺，可干擾腸道膽汁酸鹽的重吸收，使膽固醇更多地轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼猁}，從而達(dá)到降低血清中膽固醇濃度的作用。相反，饑餓與禁食則抑制肝中膽固醇的合成。因此，甲亢患者常伴有低膽固醇血癥。胰島素及甲狀腺素能誘導(dǎo) HMGCoA還原酶的合成，使膽固醇的合成增加。 2．激素的調(diào)節(jié) 胰高血糖素、皮質(zhì)激素、胰島素及甲狀腺素等是調(diào)節(jié)膽固醇合成的主要激素。長期低膽固醇飲食，并不能明顯降低血漿膽固醇濃度。 1．膽固醇的調(diào)節(jié) 機(jī)體內(nèi)膽固醇的增高可反饋抑制膽固醇的生物合成，這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要存在于肝。 3 膽固醇的合成 ：鯊烯有與膽固醇母核相似的結(jié)構(gòu)，鯊烯結(jié)合在胞液中固醇載體蛋白 (SCP)上，經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)單加氧酶、環(huán)化酶等作用，環(huán)化生成羊毛固醇，后者再經(jīng)氧化、脫羧、還原等反應(yīng)，脫去 3分子 CO2生成 27C的膽固醇。 2 鯊烯的合成 ： MVA(C6)與 2分子 ATP作用合成 5焦磷酸MVA，再與 ATP作用在胞漿中一系列酶的催化下經(jīng)脫羧、脫水及磷酸化生成活潑的異戊烯醇焦磷酸酯 (IPP， C5)。在線粒體中 HMGCoA裂解后生成酮體，而在胞液中生成的 HMGCoA則在內(nèi)質(zhì)網(wǎng) HMGCoA還原酶的催化下，由 NADPH+H+供氫，還原生成甲羥戊酸 (MVA)。 （三）合成的基本過程 膽固醇合成過程極其復(fù)雜，有將近 30步酶促反應(yīng)，大致可分為三個階段： 1 甲羥戊酸的合成 ：在胞液中， 2分子乙酰 CoA在乙酰乙酰硫解酶催化下，縮合成乙酰乙酰 CoA，然后在胞液中羥甲基戊二酸單酰 CoA合成酶的催化下，再與 1分子乙酰 CoA縮合成羥甲基戊二酸單酰CoA(HMGCoA)。每合成 1分子膽固醇需 18分子乙酰 CoA， 36分子 ATP及 10分子 NADPH+H+。每轉(zhuǎn)運(yùn)1分子乙酰 CoA消耗 1分子 ATP。（二）合成原料 乙酰 CoA是合成膽固醇的原料，它是糖、氨基酸及脂肪酸在線粒體內(nèi)的分解代謝產(chǎn)物。肝臟是體內(nèi)合成膽固醇的主要場所，體內(nèi)膽固醇 70%~80%由肝合成。 未被吸收吸收的食物膽固醇在腸腔被細(xì)菌還原為糞固醇排出體外。 ’ 食物中的膽固醇多以游離膽固醇的形式存在，膽固醇酯僅占 10％～ 15％。 一、外源性膽固醇的來源 在一般人群中，由膳食攝入的膽固醇約占體內(nèi)膽固醇來源的1/3，膳食中的膽固醇全部來自動物性食物，植物性食物中不含膽固醇，而且不同動物性食物中膽固醇的含量差異很大，高低相差可達(dá)數(shù) 干倍。 體內(nèi)的膽固醇有兩個來源即內(nèi)源性膽固醇和外源性膽固醇。膽固醇在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成膽汁酸、維生素 D腎上腺皮質(zhì)激素及性激素等重要生理活性物質(zhì)。 膽固醇是生物膜的重要組成成分，在維持膜的流動性和正常功能中起重要作用。肝、腎、腸等內(nèi)臟組織中膽固醇的含量也比較高，每 100 g組織含 200～ 500 mg，而肌肉組織中膽固醇的含量較低，每 100 g組織含 100～200 mg。膽固醇的結(jié)構(gòu)如下： 正常成年人體內(nèi)膽固醇總量約為 140 g，平均含量約為 2 g／ kg體重。游離膽固醇是膽固醇的代謝形式，而膽固醇酯則是膽固醇的儲存形式。 第五節(jié) 膽固醇的代謝 膽固醇是最早由動物膽石中分離出具有羥基的固體醇類化合物，故稱為膽固醇（ cholesterol）。此酶能夠水解磷酸酯鍵，使神經(jīng)鞘磷脂降解生成 N脂酰鞘氨醇和磷酸膽堿。 神經(jīng)鞘磷脂的合成過程見圖 5— 14。 (2)N脂酰鞘氨醇的合成 在脂酰轉(zhuǎn)移酶的催化下，鞘氨醇上的氨基與脂酰 CoA進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)，生成 N脂酰鞘氨醇 (又稱神經(jīng)酰胺 )。 2．合成原料軟脂酰 CoA、絲氨酸、脂酰 CoA、磷酸和膽堿是合成神經(jīng)鞘磷脂的基本原料。神經(jīng)節(jié)苷脂類的組成如下： (一 )神經(jīng)鞘磷脂的合成代謝 1．合成部位 全身各組織細(xì)胞都能合成神經(jīng)鞘磷脂，且以腦組織中最為活躍。 神經(jīng)節(jié)苷脂類 是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酸性糖鞘脂類。 腦苷脂是腦細(xì)胞膜的重要組分，由 ?己糖（葡萄糖或半乳糖）、脂肪酸（ 22~26個碳原子，其中最普遍的是 ?羥基二十四碳羧酸）和鞘氨醇各１分子組成，因?yàn)槭且灾行蕴亲鳛闃O性頭部，故屬于中性糖鞘脂類。神經(jīng)鞘磷脂是體內(nèi)含量最多的鞘磷脂，它是神經(jīng)髓鞘的主要成分，也是構(gòu)成生物膜的重要磷脂。另外，磷脂酰乙醇胺也可通過甲基化而生成磷脂酰膽堿 (圖 )。 膽堿和乙醇胺在相應(yīng)激酶和相應(yīng)轉(zhuǎn)移酶的催化下，由 ATP和 CTP激活，生成胞苷二磷酸膽堿 (CDP一膽堿 )和胞苷二磷酸乙醇胺 (CDP一乙醇胺 )，然后再參與各種合成代謝。其中必需脂肪酸只能由食物供應(yīng)，其他原料可在體內(nèi)合成：如蛋白質(zhì)分解所產(chǎn)生的甘氨酸、絲氨酸及甲硫氨酸即可作為乙醇胺、膽堿的原料。 全身各組織細(xì)胞均可合成甘油磷脂，肝、腎及小腸等組織是合成甘油磷脂最活躍的場所。脂肪酸經(jīng) β氧化作用而分解，甘油可納入糖代謝中，膽堿經(jīng)氧化和脫甲基作用生成甘氨酸。毒蛇唾液中含有磷脂酶 A2，因此被毒蛇咬傷后可引起溶血。溶血磷脂是一種較強(qiáng)的表面活性物質(zhì)，能使紅細(xì)