畢業(yè)論文綜述微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mtp研究進(jìn)展(參考版)
2025-01-19 20:59本頁面
【正文】 同時(shí)在醫(yī)學(xué)上 ,對(duì)探討人類脂肪肝病變、無β脂蛋白血癥、 2型糖尿病以及一些心血管疾病的產(chǎn)生機(jī)制都有一定的理論作用 ,從而也帶動(dòng)了相關(guān)的藥物研究和開發(fā) ,為疾病治療作出貢獻(xiàn) （ 黃俊軍 等， 1998） 。 同時(shí)由于 MTP 在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的作用 ,所以用禽類作為研究肝臟變性的模式動(dòng)物 ,這不僅可以為探討人類的疾病產(chǎn)生的機(jī)制 ,同時(shí)也能夠進(jìn)一步為家禽育種提供一些理論依據(jù)。另外由于 MTP 在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的重要作用 ,我們可以通過對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)和接合區(qū)的研究 ,開發(fā)一些藥物因子使其在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中 ,按照具體的生理狀況抑制或促進(jìn)脂質(zhì)量的轉(zhuǎn)運(yùn) ,進(jìn)而減少酒精性或非酒精脂肪肝的發(fā)病率 。 這些進(jìn)一步的生理功能都將是我們研究的熱點(diǎn) ,對(duì)這些熱點(diǎn)的研究不僅可以進(jìn)一步了解蛋白質(zhì)其結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系提供一個(gè)很好的理論依據(jù) ,從而豐富和加深對(duì)蛋白質(zhì)的理解 ,同時(shí)我們對(duì) MTP 的研究還可以了解其在脂肪代謝中的作用 ,進(jìn)而可以應(yīng)用到人類醫(yī)學(xué)上。在 通過對(duì) MTP 功能的研究中 ,其主要在脂蛋白的組裝和分泌中起作用 。 不同能量攝入水平影響圍產(chǎn)期奶牛肝 MTP mRNA 的表達(dá) ,而且干乳期高能量攝入上調(diào)產(chǎn)后肝 MTP mRNA 的豐度 (陳仕均等， 2022)。高脂、高糖飲食處理的動(dòng)物模型小 腸細(xì)胞內(nèi)的 MTP mRNA 水平可比對(duì)照組 (正常飲食 )的高出 126%之多。相反升高自由脂肪酸的濃度能夠增加 MTP 對(duì)受體的結(jié)合能力故而提高 MTP 的活性作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示 MTP 的活性與受體和供體的 SUV 濃度有關(guān) ,當(dāng)實(shí)驗(yàn)體系內(nèi)兩者 SUV 濃度平衡時(shí) ， MTP 活性最大 ,如果一方 SUV 的濃度超過另一方 , MTP 的活性則被減弱。肝臟的調(diào)節(jié)較緩慢 ,這是對(duì)飲食長期變化的適應(yīng)。 MTP mRNA 水平和血漿膽固醇、甘油三酯水平呈正相關(guān)關(guān)系。而高蔗糖飲食引起肝臟 MTP 大亞基 mRNA 水平增加 55% ,對(duì)小腸 MTP mRNA 水平無影響 , 饑餓對(duì) MTP 大亞基 mRNA 無影響。人體研究發(fā)現(xiàn) , MTP 基因表達(dá)受不同飲食條件和代謝調(diào)節(jié)因子的影響。啟動(dòng)子還含有一個(gè)膽固醇正反應(yīng)元件 ,位于人、倉鼠肝細(xì)胞 160bp~180bp區(qū)域 。對(duì)人和倉鼠 MTP 基因表達(dá)研究顯 示 85bp～ 123bp區(qū)域?qū)τ诒磉_(dá)是關(guān)鍵的 ,含有肝細(xì)胞特異因子 (hepatocyte nuclear factor , HNF2 HNF24)和活化蛋白 (activating protein ,AP21) 的識(shí)別序列。Gambino R 等報(bào)道 ,MTP 基因多態(tài)性與 Ⅱ 型糖尿病患者肝脂肪變性的生物學(xué)特性明顯相關(guān) ,在 MTP 基因轉(zhuǎn)錄中 G等位基因減少可造成肝內(nèi) TG 含量增加 ,從而說明肝脂肪變性有基因易感性 (Stpierre J , et al, 2022)。 MTP 基因多態(tài)性也給人們提供了從基因水平上調(diào)節(jié)心血管疾病 危險(xiǎn)因素發(fā)生的可能性 （黎榮山等， 2022） 。這一突變是發(fā)生在編碼序列后的第 493bp處的 G/T突變 ,MTP 大亞基增強(qiáng)子的突變影響了其與脂蛋白空間構(gòu)象的結(jié)合。 5 4 MTP 的多態(tài)性 MTP 啟動(dòng)子區(qū) 493位點(diǎn)上的單堿基突變 (493G/T)， 即 MTP 增強(qiáng)子基因的多態(tài) 性能夠影響 MTP 表達(dá)活性 ,影響血漿低密度脂蛋白 (low density lipoprotein ,LDL)和 VLDL 水平。肝臟 apoAII 的表達(dá)減少了肝臟內(nèi)核蛋白聚集和阻止 HCV 對(duì) VLDL 生成的作用 (Perlemuter G, et al, 2022)。體內(nèi)轉(zhuǎn)基因模型試驗(yàn)證實(shí) ,肝臟過量表達(dá) HCV 核蛋白會(huì)影響 VLDL 的組裝和分泌。 影響 MTP 的其他因素 丙型肝炎病毒 (HCV)核蛋白對(duì) MTP 活性的影響。由于 MTP 較慢的合成率 () ,短期的胰島素處理 (24h)不改變 MTP mRNA 水平 ,說明在 Hep G2 細(xì)胞中胰島素調(diào)節(jié) MTP mRNA 水平與胰島素急性 抑制 apoB 的分泌是不相關(guān)的。胰島素效應(yīng)的產(chǎn)生是有時(shí)間和劑量的依賴性 ,并且受到胰島素受體調(diào)節(jié)。延長 IL21 的作用沒有改變 Hep G2 細(xì)胞內(nèi) apoB 的合成 ,表明 MTP mRNA 的下降不會(huì)顯著地影響細(xì)胞因子介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝 (Navasa M , et al, 1998)。 IRE 和 HNF24 位點(diǎn)的突變不影響 IL21 的作用。 MTP 啟動(dòng)子的敲除分析證明 ,上游 121到 88編碼序列是 IL21 的調(diào)節(jié)位點(diǎn)。延長細(xì)胞因子對(duì) Hep G2 細(xì)胞的處理后 ,MTP 活性和 MTP 大亞基水平也有所減少。并且 ,IL21 和 IL26 顯著減少 Hep G2 細(xì)胞內(nèi) MTP mRNA 水平。 3 MTP 的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)毒素及細(xì)胞因子對(duì) MTP 的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)毒素 (脂多糖、 LPS)和細(xì)胞因子 [I型白細(xì)胞介素 (IL21)和腫瘤壞死因 子 4 ( T
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