外源化學物在體內的生物轉運和生物轉化(參考版)
2025-01-16 18:47本頁面
【正文】 馬來酸二乙酯可耗盡 GSH， 抑制其他化學物經GSH結合代謝 。 (3)直接作用于細胞色素 P450酶系 ， 影響酶系的正常生理功能 ， 減少酶的合成 、 破壞酶 。 (1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合 。 能引起酶抑制的物質稱為 抑制劑 。 (3)如被誘導的同工酶不涉及某化學物的代謝 ， 則誘導不影響該化學物的代謝 。 如該化學物經此途徑代謝解毒 ， 誘導可降低毒性 。 83 2） 誘導劑對外源化學物代謝和毒作用的 影響 ： ?誘導酶活性增高 ， 可能改變酶促反應的立體化學特異性 。 82 1） 誘導劑的 分類 ① 巴比妥類 ， 如苯巴比妥 (PB)誘導 2B1/ 2C、3A1/2； ② 多 環(huán) 芳 烴 類 ， 如 3 甲 基 膽 蒽 (3MC) 、TCDD(2,3,7,8四氯二苯二惡烷 ， 二惡英 )等 ，誘導 1A1/2； ③ 醇／酮 ， 如乙醇 、 異煙阱 ， 誘導 2E1； ④ 甾類 ， 如孕烯醇酮 16α腈 、 地塞米松 ， 誘導3A1/2； ⑤氯貝特 (安妥明 )類過氧化物酶體誘導劑，誘導 4A1/2。 81 （一）外源化學物代謝酶的誘導 誘導 (induction)指有些外源化學物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強。 ? 各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾外源化學物的生物轉化，如代謝酶的誘導和抑制。 很多因素可影響外源化學物生物轉化 ， 包括機體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類 。 CH 3 CO S Co A +N H 2 NH C O C H 3+ Co A S H78 （六）與甲基結合 ? 由甲基轉移酶催化，由 S腺苷氮氨酸提供甲基 ? 可甲基化的化合物： 多酚類、硫醇類、胺類 、氮雜環(huán)化合物、重金屬等 ? 體內生物胺失活的主要方式，但產物 水溶性常降低。 酶：存在于肝、腎細胞的微粒體中。 苯胺 N苯基氨基磺酸酯 74 （ 三）谷胱甘肽結合 (Glutathione conjugation) 在 谷胱甘肽 S轉移酶 的催化下進行。 OH, COOH, NH2 ★ 硫酸首先需要被激活 : SO42+ATP APS+PPi (ATP硫酸化酶 ) APS+ATP PAPS+PAP（ ATP激酶） PAPS： 3?磷酸腺苷 5磷酸硫酸 ATP： 三磷酸腺苷 73 O H S SO 3 H+ PA PSS u l f o t r a n sf e r a se +PAPN H 2 N H SO 3 H+ PA PSS u l f o t r a n sf e r a se+ PAP通常，硫酸結合后，親水性大大加強 ,毒性降低。形成高度水溶性的葡萄糖醛酸基結合物，易于從尿和膽汁排泄。 H2C=CH2 + H2O CH3CH2OH 芳烴類和脂肪族烴類化合物 環(huán)氧化物 二氫二醇化合物 DDT脫氯化氫酶 [O] 水化反應酶 67 三、 Ⅱ 相反應： Ⅱ 相反應 (phase Ⅱ biotransformation) 指具有一定極性的外源化學物與內源性輔因子 (結合基團 )進行化學結合 形成 結合物 的反應 (conjugation)。 RCONHR’ +H2O? RCOOH+R’NH2 有機磷殺蟲劑解毒 氟乙酰胺（滅鼠藥）水解成毒性更大的氟乙酸 66 脂肪族 水解脫鹵反應： 例如： DDT水解脫鹵 ? DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉化為易排泄物 ) 人體吸收的 DDT， 60%可經此途徑轉化。 酰胺類水解反應 ： 酰胺：羧酸中的 OH被 NH2所取代。 水解酶 ：酯酶及酯胺酶等分布在 血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經組織中。 例 1：在 NADPHCyt P450催化下： CCl4+NADPH ?CCl3˙ + HCl CCl3˙ ?破壞肝細胞膜脂質結構 例 2： F3CHCH2Br ?F3CHCH2˙ ?F3CHCH3 ?破壞肝細胞膜結構。酮 仲醇 C H 3 C H 2 O H C H 3 C H O乙醇 乙醛 醇脫氫酶 ： 醇脫氫酶和羰基還原酶 62 3．含硫基團還原反應 二硫化物、亞砜化合物等可在體內被還原。 RCHO RCH2OH 醛 伯醇 R C O R 39。 ? （ 3） N氧化物還原：煙堿、嗎啡等。 56 親電子劑的形成 苯并 (a)芘 [benzo (a) pyrene， BaP] 7,8環(huán)氧苯并 (a)芘 7,8二羥 BaP 7,8二羥基 9,10環(huán)氧 BaP P450 環(huán)氧化物水解酶 (終致癌物 ) 57 （二）還原反應 還原反應發(fā)生條件： ①存在局部性還原環(huán)境 ②某些酶可在有氧條件下催化還原反應 ③氧化還原反應中的可逆反應 還原酶： 肝、腎和肺的微粒體和胞液以及腸道中。 ? Cyt P450（ P448)微粒體細胞色素 P450混合功能加氧酶 ?NADPH（輔酶 II） 還原型輔酶 II細胞色素 P450還原酶 ? Cyt b5— 微粒體細胞色素 b5依賴性單加氧酶 ? NADH （輔酶 I） 還原型輔酶 II細胞色素 b5還原酶 ?環(huán)氧化物水化酶； ?黃素蛋白單加氧酶（ FAD) 47 (2) 反應 RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 還原型輔酶 Ⅱ 氧化產物 MFOS 48 A、 脂肪族羥化 RCH3
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